【专题】海马体积增大：5-HT1A激动剂的作用？

精神分裂症是一种慢性衰弱性疾病, 其病因和病理生理学尚不明确。神经影像学研究让我们对精神分裂症的理解有了更多的认识，它确认了大脑病理学的存在。精神分裂症患者脑体积每年减少约0.69%（健康对照组为0.49%），并具有显著的个体差异；与良好预后者相比，不良预后患者脑体积减少更为显著。

对于大多数患者来说，这些大脑变化发生于抗精神病药物持续治疗期间。虽然药物治疗能够有效减少疾病发作的严重程度、发作时间以及复发风险，但越来越多的证据表明，不同药物对大脑结构的影响不尽相同。第一代抗精神病药（FGAs），包括氟哌啶醇和氯丙嗪，D2受体具有较高的亲和力，是D2受体完全激动剂。第二代抗精神病药物（SGAs），包括阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、利培酮、喹硫平与齐拉西酮，除D2受体拮抗作用外，还与5-羟色胺、组胺、肾上腺素受体有相互作用。阿立哌唑，也被称为第三代抗精神病药，是D2、5-HT1A、5HT7受体激动剂和D1、5HT2A 、5HT6受体拮抗剂。

十年前，Lieberman及其同事对首发精神分裂症患者的研究，提供了抗精神病药物对灰质体积不同影响的证据。对患者进行随机对照、双盲研究，使用氟哌啶醇或奥氮平治疗，采集基线处、第12、24、52、104周的磁共振成像（MRI）数据，结果显示，氟哌啶醇治疗组灰质体积减少，而奥氮平组未出现该情况。相同MRI数据的后续分析使用了皮质模式匹配，研究纵向灰质密度变化的药物相关差异。随访期间，氟哌啶醇治疗组的皮层灰质密度损失从顶骨蔓延至额叶区，而奥氮平组对此的影响较小。

几项研究分析了FGAs和SGAs对总灰质体积的影响，并比较了精神分裂症的局部灰质体积。最近的一项meta分析纳入了18个纵向研究，包含全脑、额叶、颞叶、顶叶灰质研究，涉及1155例精神分裂症患者，911例健康对照者。使用FGAs或FGAs和SGAs联用的患者组中，总灰质体积和局部灰质体积具有统计学显著减少，在总灰质体积中，体积变化的程度与日均FGA剂量有关。在仅仅使用SGAs治疗的患者中，未观察到体积逐步减少，且额叶和颞叶灰质体积有所增加，但未达到统计学差异。在SGAs组中，SGA日均剂量越高，灰质体积减少越低。

抗精神病药物治疗与海马体积的关系尚不太清楚，报道称精神分裂症的双侧海马体积减少。MRI对照研究的meta分析发现，初治药物治疗的患者（平均加权效应大小0.43）和维持治疗的患者（平均加权效应大小0.52），两者海马体积减少相当。然而，经过2年时间，接受奥氮平治疗的首发精神分裂症患者，其海马体积和形状的变化幅度有所减弱。

Bodbar及其同事在最近的研究中进一步分析了不同抗精神病药物对海马体积的影响，样本包括88例首发精神病患者，在2004年1月和2014年6月期间接受了治疗，还包括46例健康对照者。由于多种临床和技术原因，最初样本的1/4患者被排除在外。剩下的62例患者根据用药情况被分为4组：拒绝用药组(n=13)、接受利培酮/帕潘立酮治疗至少6个月组(n=24)、奥氮平组(n=12)、阿立哌唑组(n=13)。各组间具有相似的人口学特征、临床特征和临床改善。所有患者具有两次脑部核磁共振成像扫描，平均扫描时间间隔1年。从两个MRI数据集中提取海马和颅内总体积，以此来评估体积随时间的变化。

阿立哌唑组海马体积平均增长为1-2%，除此之外，其他所有组的海马体积变化可以忽略不计。考虑到小样本研究可能高估了关联大小，所以必须谨慎解释该结果。此外，阿立哌唑组海马体积增加的潜在机制不能从成像数据中推断。这一发现的临床意义也不清楚，因为阿立哌唑治疗并没有带来更大的症状改善。

根据Bodnar及其同事的检测，与其他抗精神病药物相比，阿立哌唑对5-HT1A受体的激动剂活性可能与其对海马体积的不同影响有关。5-HT1A受体是主要的抑制性G蛋白偶联受体亚型，分布于整个大脑中的突触前和突触后神经元。5-HT1A受体在大脑区域中高度表达，涉及情绪调节和记忆处理，包括在海马，尤其是在CA1区、杏仁核和在额叶、扣带和内嗅皮层。5-HT1A受体影响多巴胺能、胆碱能、谷氨酸和GABA能的功能。根据临床前证据，5-HT1A受体激动剂可以调节皮层和海马多巴胺和乙酰胆碱的释放，对改善认知功能具有潜在作用，阿立哌唑与其他抗精神病药，尤其是阿塞那平、丁螺环酮、坦度螺酮、氯氮平、鲁拉西酮和齐拉西酮，都具有5-HT1A激动剂性质。

根据Bodnar及其同事的相关调查结果，突触后5-HT1A受体的慢性激活可能会促进海马神经突生长，并促进神经营养因子的上调，比如脑源性神经营养因子；在使用阿立哌唑治疗的患者中，这两种机制均可以解释患者海马体积的增加。

鉴于精神分裂症的治疗、疾病过程、大脑结构和功能之间复杂的相互作用，可重复研究结果的大样本独立研究显得非常重要，它可以确定不同抗精神病药的不同影响，并揭示潜在的机制和临床意义。

5-HT1A受体激活与精神分裂症患者的认知功能

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