【行业研报】全球CAR-T疗法研发最新格局

CAR-T疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。

　　第三，CAR-T疗法的研发耗时较短，第一例疗法一旦获批上市，后续公司会快速跟进。自2012年4月EmilyWhitehead接受CarlJune团队的T细胞回输算起，不到4年的时间里，诺华率先完成了多项临床试验，CTL019预计2017年可获批。也就是说CAR-T这种划时代的疗法仅需5年即可正式上市。可以推测，后续CAR-T疗法企业的研发进度也会相对较快。

　　美国将医学干预药物分为三大类：小分子药物、大分子药物和细胞药物(以细胞做基础的治疗性分子，即细胞治疗)，也就是说，美国把细胞治疗看作是与小分子药物、大分子药物鼎立的治疗手段，但是细胞药物是一种“活的”成分，它的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，导致形成了一种“技术领先、监管落后”的局面。无论欧美还是中国，一方面希望能够进行免疫细胞的研究，一方面又对细胞疗法的临床以及上市持有相对谨慎的态度。这种“既鼓励又严管”的态度从干细胞药物研发的政策上也可见一斑。

　　客观上，这种监管落后于技术的现状给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低，能够更快速推动细胞治疗技术，这也是美国的VC/PE纷纷介入到中小生物医药公司的商业背景。在监管缺位的情况下，国内一些小型生物科技公司和医院进行收费合作，将CAR-T作为临床应用，通过医院内部审批、签订免责协议等方式应用于癌症晚期患者。这样的灰色地带使得公司和医院获得了收益，客观上也一定程度造福了部分患者，但是其中存在着巨大的医疗风险和道德风险。

　　2009年5月22日，卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》以及《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》将免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术。然而后续的《自体免疫细胞治疗技术管理规范》仅出台了征求意见稿，正式稿迟迟未见出台。

　　2015年6月29日，卫计委废止了2009年5月22日发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。明确了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术确定原则，将限制临床应用的医疗技术作为管理重点，医疗机构开展《限制临床应用的医疗技术(2015版)》在列医疗技术临床应用进行备案管理。

　　美国《肿瘤临床杂志》(CACancerJClin)公布的2015年美国癌症发病率统计数据显示，2015年美国新增各类血液肿瘤患者达到16.2万人。按主流预计的CAR-T治疗费用($30万/人)测算的话，美国每年新增血液肿瘤的潜在市场规模将达到$480亿。

　　目前CAR-T疗法临床进展最快的是诺华的CTL019，主要针对急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者。美国每年6250例新增ALL中大约3750例(60%)为20岁以下青少年患者。按$30万/人计算，每年潜在市场规模大约为$10亿。

　　在CART-T疗法的开发上，美国遥遥领先，中国紧随其后，欧洲和日本大幅落后。截止目前，正在开展的CAR-T临床试验共87项，美国54项，中国23项，欧洲8项，日本和澳大利亚各1项。美国是CAR-T技术的起源地，也是全球医药科技的龙头，各大医药巨头对该新兴领域垂涎三尺不足为奇。中国此次也把握住了这一时代潮流，以惊人的23项临床试验位居全球第二，将医药研发实力更强的欧洲和日本甩在身后。

　　尽管国内部分CAR-T技术还相对落后，研发也较为粗放，但研发广度和深度均处于世界前列。目前国内CAR-T研究较为领先的机构及团队包括解放军301医院韩为东教授(9项)、西南医院钱程教授(2项)、博生吉医药科技有限公司杨林教授(2项)、仁济医院李宗海教授(2项)等。

　　诺华主打的CAR-T药物为CTL019，属于二代CAR-T的范畴，胞内信号区共刺激信号为CD3-zeta和CD137。

　　2015年6月1日，JUNO公布了自己的CAR-T药物JCAR015的临床1期数据。结果显示，JCAR015对ALL患者疗效良好。38例可评估患者中，33例取得了完全缓解，完全缓解率高达87%。PFS为8.5个月，半年生存率为59%。在ASH2015年会上，JUNO又公布了JCAR015针对复发或难治性B细胞ALL的数据。完全缓解率达到了82%(n=37/45)。

　　KITE的研发进度稍微落后于诺华和JUNO。2015年2月，KITE公布了其anti-CD19CAR-T药物治疗晚期恶性淋巴瘤的I期临床数据。15例患者中有8例完全缓解，4例部分缓解，1例病情稳定。在7例可评估的DLBCL患者中，4例完全缓解，1例在T细胞回输16天后去世，原因不明。

　　2015年11月6日，Cellectis的异体CAR-T疗法向前迈出重要一步。一例11个月大难治性白血病女婴使用该公司UCART19疗法2个月后获得完全缓解，Cellectis股价当天上涨超过20%。2015年12月7日ASH2015年会上，Cellectis详细展示了这一治疗过程。该女婴在化疗后接受了单次UCART19回输，剂量为4.5*106/kg，过程中未发现显著的毒性，也未出现细胞因子风暴，并已经保持3个月完全缓解。

　　西比曼生物科技(上海)有限公司于2014年6月18日正式在美国纳斯达克挂牌上市(股票代码：CBMG)，成为唯一在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。西比曼的CAR-T临床研究主要与解放军301医院韩为东教授合作。

　　2015年3月25日，西比曼公布了两项CAR-T疗法I期临床数据，均在解放军总医院立项，并通过医院伦理委员会审查和批准，所有患者签署知情同意书。CART-CD20靶向性免疫细胞治疗7例化疗无效的晚期DLBCLI期临床研究(NCT01735604)的结果显示，在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中，获得高达75%的有效率(3/4)。这是首次报告CART-CD20联合减低瘤负荷治疗方案。CART-CD19靶向性免疫治疗9例化疗无效复发的成人急性B系淋巴细胞性白血病的I期临床研究(NCT01864889)结果显示，获得了67.7%的总有效率(ORR)。首次报告了6例合并髓外病变的患者，在没有联合预处理治疗的情况下，单独应用靶向CAR-T细胞，即可获得骨髓造血系统和髓外病灶的显著缓解。与国际同行的研究结果比较，具有显著优势。首次使中国研发团队跻身于全球CAR-T细胞技术转化医学研究领域的前列。

　　2015年9月，西比曼公布了其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法“CBM-EGFR.1”的I期临床数据，在多种类型实体瘤上取得了应答，研发进度处于国际领先。

　　国内A股上市的药企尚未直接开展CAR-T研究，但是通过并购整合也逐渐开始涉足这一领域。例如国内创新药研发企龙头企业恒瑞医药在今年与深圳源正细胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，开始发力免疫疗法。安科生物也通过与博生吉合作进入了此领域。

　　根据已公布的数据，诺华CTL019在I期临床有10例患者经历了病情复发，其中5例因为CAR-T细胞消失，5例因为CD19阳性癌细胞消失，最终有5例患者死亡。

　　JCAR015的I期临床数据显示，38例可评估患者中有33例完全缓解(87%)，但是中位生存期仅为8.5个月。假设33例完全缓解的患者仍然存活的话，中位生存期不会仅有8.5个月，这意味着部分完全缓解的患者出现了病情复发。

　　CTL019针对r/r儿童和青少年ALL患者的II期临床数据显示，59例患者完全缓解(93%)，但1年生存率为79%，这意味着8例完全缓解的患者1年内去世。半年无复发生存率为76%，1年无复发生存率为55%，意味着半年内有13例患者复发，一年内有25例患者复发，仅有18例患者在12个月后持续完全缓解。

　　CAR-T作为一种个性化治疗，需要对每个病人进行特定的治疗，因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性，可能在某些患者身上能够发生奇迹，而在另一些患者身上却毫无反应。

　　由于来自不同的病人，每批T细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量(嵌入外来DNA所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案)均会使结果难以预料。