【采访】屡被他国警示用药风险 吗丁啉在中国警钟谁来敲
法治周末采访史立臣
最近，一篇题为《“吗丁啉”在美国是非法药物 我们竟把它当成常备药》的文章在社交媒体火热转发，吗丁啉也成为热搜话题。当然，这也引起了不少用药者的疑虑。
其实，这并非公众舆论首次关注吗丁啉( 多潘立酮片 ) 。与国际研究结果相应的是，大约每过几年，中国就会出现针对吗丁啉药品安全性质疑的媒体报道，但对于“明星药”吗丁啉在中国市场的影响似乎并不大。
2015 年度，中国非处方药物协会公布了中国非处方药的化学药综合排名，其中消化类药品中排名第二的即为吗丁啉。
总体而言，国外针对多潘立酮的警告主要是针对心脏的风险，而建议限制的内容在缩小适应症范围、减少推荐剂量和缩短使用疗程上。
在国际上对吗丁啉出具警示的十余年中，对于吗丁啉安全性的理论研究也不断增多，公众关注度也逐渐增高，然而中国的药品监管部门却始终没有发声。
对吗丁啉事件关注的背后也隐藏着公众对于中国药品安全性评审的质疑，以及是否还会有下一个“吗丁啉”的隐忧。
华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心教授陈昊对法治周末记者表示：“国际上对于药品安全性、有效性的要求是随着科学认知的提升而改变的，中国的药品监管制度包括药品注册审批也是在逐步完善的过程中。吗丁啉的市场使用情况是强有力的证据，然而我们也要切实在新的条件下考虑其不良反应发生率、效益风险比以及风险的可知性、可控性，再下结论。”
国际上被多次警示用药风险
公开资料显示，吗丁啉1989 年在中国上市，生产商西安杨森也属于较早通过合资方式进入中国的药企。
然而在原研药发明地美国，虽然经多次申报，多潘立酮始终没被美国食药监局(FDA) 批准为可供人使用的药品而上市。
对此，西安杨森表示，“出于商业考虑，吗丁啉多潘立酮没有在美国市场注册销售”。
2004 年，美国药监部门 FDA 发布警告称，一切含多潘立酮成分的药品均非法，同时拒绝相应的成品药和原料药进入美国。 FDA 认为，多潘立酮的严重不良反应包括心律失常、心脏骤停、猝死。
在加拿大，吗丁啉的上市时间同中国相近，然而早在2002 年就曾提出警示性建议。 2007 年，加拿大卫生部发布了 9 例与多潘立酮相关的心律失常报告。随后在 2012 、 2015 年针对吗丁啉的使用再次发布警示。
欧盟在2014 年发布了用药警示，欧洲药品管理局 (EMA) 发布报告，认为多潘立酮与严重心脏疾病风险相关，建议在整个欧盟范围内限制其适应症，仅用于缓解恶心和呕吐症状，不再用于治疗其他适应症如胀气或烧心，并建议在成人和体重超过 35kg 的青少年中将剂量减小至 10mg ，每日最多 3 次，使用不应超过 1 周。
2014 年，中国国家食药监总局转发了欧盟关于多潘立酮的评估结果，作为药物警戒快讯。但官方此后并未有任何正式的法规和修改意见，也没有任何限制措施。
对此，西安杨森向法治周末记者表示：“我们相信，在遵照说明书使用的情况下，吗丁啉是具有较好的获益风险比药物，在中国可用于治疗消化不良症和恶心、呕吐。”
陈昊表示：“吗丁啉在进入中国时应该进行过本土化的调整，是否改变过配方或者生产工艺需要进一步核实。但从其在中国二十几年的广泛适用以及不良反应情况来看，其药品风险还没有达到需要退市的情况，临床上也确实对其有需要。”
多位业内人士表示，目前在中国和很多已经批准使用该药的国家，想要禁用吗丁啉也是不现实的。
适应症广泛可能被滥用
“我的心脏病和胃病都有十几年了，两种药都放在床头柜上，前几年吗丁啉广告最火的时候家里确实备着，就是自己到药店去买的，吃胃药从来没问过医生，现在想想还是有点后怕的。”严立 ( 化名 ) 表示之前从没有想到吗丁啉有导致心脏骤停的风险。
吗丁啉在中国不仅是不少家庭药箱中的老牌“常备药”，其在临床也使用多年，使用人群较为广泛。
目前，吗丁啉归类为甲类非处方药，并被列入国家基本药物目录，在中国的年销售总额由上市最初的100 万元增加到近年的 6 亿元。在其原研药专利到期后，虽有仿制药陆续出现，但西安杨森的吗丁啉仍然占据着最大的市场份额。
“吗丁啉能够占据如此大的市场份额，很大程度上要得益于其具有广泛的适应症。”一位不愿具名的业内人士说道。
“消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛”，中国吗丁啉的适应症相较欧洲建议的“仅用于缓解恶心和呕吐症状”而言更为广泛。
据介绍，吗丁啉在中国最初以止吐药物上市，当年销售额不到10 万元，厂家重新将药物定位到治疗“消化不良”，销售额每年以数倍速度增长，成为一个以十亿计的市场——这也成为药企市场部的经典成功案例。
但快速增长的销量背后并没有百分之百“遵医嘱服用”的安全阀保障。
北京鼎臣医药咨询史立臣表示：“老百姓肠胃不舒服时往往自己不能准确判断症状，到药店购买非处方药时当然更愿意选择能解决‘所有问题’的药，而且我国药店不仅医师数量不足，更是很少会对药品风险进行提示，这就有可能会出现药品滥用的情况。”
山东大学齐鲁医院消化内科主治医师李长青在其文章中表示，吗叮啉的滥用是一个世界性的问题，不只中国一家。即便在加拿大卫生部发布警示之后吗叮啉用药已经少了很多，但2014 年的调查显示仍有三分之一的比例属于非适应症用药。国内没有相关的统计数据，但肯定不在少数。这还不包括患者个人的非处方药购买和服用行为。
说明书审批的历史宽松期
“吗叮啉的危险主要在心脏，这也是胃肠道动力药物的常见难题。虽然胃肠道相关的不适对生活质量的影响不亚于心脏病，但如果出现了心血管方面的不良反应，就可能在短时间致命。两者权衡，哪怕后者发生的概率很小，也是不能接受的。”李长青指出。
北京中医药大学卫生法学系邓勇告诉法治周末记者，药品审批过程本质上就是对拟上市药品的利益/ 风险衡量，是否批准上市、以哪些适应症上市都是衡量利弊后的决定。
至少在早期的药品审批过程中，这一对于吗丁啉药效与风险权衡问题还没有能够引起所有国家的足够重视。
而在接下来的二十年中，除了西安杨森的产品之外，中国已经有22 款多潘立酮片仿制药通过审批，其适应症与吗丁啉基本相近。
“更多的适应症也就是针对更多的靶点，一般来讲也就有更多的副作用，然而对于毒副作用达到何种程度需要警示或者禁用，需要大量的研究和寻证。至少，对这款药作出警示的那些机构一定是经过实验和寻证的。”一位从事药物基因研究的人士告诉法治周末记者。
上述业内人士还表示，“我个人认为，我们更应该推广那些靶点少但是毒副作用更小的药品，而临床上也并不缺乏这样的药品。”
吗丁啉的说明书虽在适应症方面并不与欧美国家一致，但在风险提示方面曾进行过调整。
2012 年，吗丁啉在修订的说明书上不良反应第五条增加了在某些人群心律失常和心源性猝死风险的说明。
史立臣表示：“即使是修改后版本，吗丁啉说明书中适应症范围以及不良反应的警示程度是否合适还需要具体的数据和实验来论证。但不可否认的是，我国早期对于药品适应症的审批相比于现在确实比较宽松，而且由此产生的后遗症暴露已有先例。”
2016 年 1 月 15 日、 22 日，国家食药总局分别发布了《关于修订血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的公告》及补充说明公告，而这两款中药注射剂也是在上个世纪 80 年代上市的药品。
公告中表示，根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，决定对血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书不良反应、禁忌和注意事项进行修订。
邓勇表示：“实事求是的讲，我国目前的药品审批水平一定程度上是有可‘放纵不良反应’，但随着我国医药产业的发展，这一问题也会逐步解决。”
谈到与国际药品审批结果不一致的结果，邓勇认为，我国的药品审批与欧美发达国家相比，且不论评审技术上的差距，由于我国药品研发水平和药品种类的丰富程度不高，因此进行利益/ 风险衡量的严格程度也不能向欧盟或美国看齐。
药品再评审困境
与其他已经发出吗丁啉警示国家情况不同的是，中国的国家药品不良反应检测中心并没有出现多潘立酮心脏病风险不良反应的报告。同时，对于吗丁啉的药品风险再评审也没有启动。
史立臣表示，“由于我国目前采取主动上报的机制，企业缺乏上报的动力，采集到的数据可能并不准确。”
根据国家食药监总局2016 年 7 月发布的 2015 年《国家药品不良反应监测年度报告》， 2015 年全国药品不良反应监测网络按报告来源统计，医疗机构的报告占 82.2% ，而药品经营企业的报告占 16% 、药品生产企业的报告只占 1.4% 。
根据《报告》显示，与大多数国家一样，我国药品不良反应监测数据库收集的数据存在局限性，如漏报、填写不规范、缺乏详细信息、无法计算不良反应发生率等。
“我们已经初步建成一个比较完整的药品监管体系架构，曾经不够完善的问题正在逐步解决，但需要解决的问题太多，而人员和精力都很有限。”陈昊表示。
“相比于过去，药品的监管制度已经严格很多。但是监管部门的人员实在太少，不良反应报告较多的药品都没有处理完，何况是还没有不良反应报告的。”史立臣说道。
不过，吗丁啉可能很快会接受一次新的评审。多位专家在接受记者采访时都提到，吗丁啉接下来还需要面对仿制药一致性评价这一关卡。
今年初，国家食品药品监督管理总局局长毕井泉表示，总局要求对已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代。并要求对2007 年 10 月 1 日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂，在 2018 年底之前完成一致性评价。
史立臣表示，“吗丁啉在进行仿制药一致性评价时，也需要参考该药品在国际上的适应症、风险警示以及不良反应等情况。而到目前为止，仿制药一致性评价已经将不少企业和药品拦在门外。”