【把关】百花齐放的生物药行业或因鉴别机制不足致临床乱象
前言
近日，由中国药学会主办的生物类似药研发与评价技术指导原则实施和科学问题讨论会在北京召开。与会专家表示，人口老龄化、慢性疾病及肿瘤等发病率的增加、中产阶级的崛起等因素使中国形成了巨大的生物技术和医药市场。
据《全球生物医药市场规模和预测(2005-2020)》报告显示，目前在中国的药品市场中，药物界的新贵生物药已占到20-30%的份额，并且由于增速快，预计份额将继续增长。而我国作为仿制药大国，在生物药领域中潜在的仿制机会及发展趋势也成为医药界关注的焦点。
然而对生物药进行仿制的努力将会是一个任重而道远的过程。中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任金锋告诉记者，与结构简单的化学类小分子药物不同，以蛋白质大分子为基础的生物药尤其是单克隆抗体类生物药结构和功能极其复杂，在研发和生产过程中涉及到蛋白质的折叠和修饰，所以要象仿制化学小分子药一样生产出跟原研药完全一致的拷贝是不可能的，只能用各种手段来实现无限接近，也就是生产出所谓的生物类似药。
事实上，正因为生物药仿制的复杂性，所以即便是生物类似药，国际上也有着非常严格的审批标准。2015年3月7日，美国FDA才批准了首款生物类似药——诺华旗下山德士的Zarxio，其原研生物药是安进公司的白细胞刺激药物Neupogen。而在中国，2015年3月，国家食品药品监督管理总局(CFDA)也发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》明确了生物类似药的研发和审批的要求。据记者了解到，中国对生物类似药的审批原则与国际高度接轨，其中核心的要求为必须与原研生物药进行全方位的，逐层递进的头对头比对研究，来验证其与原研生物药的相似性。然而即便如此，金锋表示，由于不了解原研药的核心生产工艺，所以不可能生产出一模一样的产品，这跟以往仿制结构简单的抗生素类完全不同。
生物类似药和创新生物药
对于志在高远的中国生物制药产业界来说，开发生物类似药来降低用药成品和提高药物可及性只是一个中短期的目标。终极的追求是通过高端创新，开发出超越原研生物药的创新生物药。记者了解到，以治疗HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗为例，它是世界上第一个治疗该类型肿瘤的单抗类生物药。在上市近20年间，其全球与HER2阳性乳腺癌相关的临床研究已有842项；关键临床研究共入组超过16000例患者(其中赫赛汀组患者超过13000例)，其疗效和安全性得到不断检验。丰富的临床循证使其获得包括《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》和《NCCN乳腺癌临床实践指南》等权威指南的推荐。
然而金锋表示，自己目前在临床上用曲妥珠单抗为大量患者带去救助的同时，内心深处其实希望能够出现比曲妥珠单抗效果更好的生物药，为患者带去更多的福音。这就需要产、学、研、医、政等多方通力合作，共同实现新的创新突破。可喜的是，生物制药创新作为国家的战略重点，被纳入了十三五计划，有望借力于政府的支持和扶植，不断地勇攀高峰，缩小与发达国家之间的差距。
百花齐放下的隐患 – 生物药的鉴别使用和命名
以曲妥珠单抗为例，作为目前治疗HER2阳性乳腺癌的单抗类生物药，预计在不久后的将来，既会有曲妥珠单抗的生物类似药，也会出现同样针对HER2阳性乳腺癌的新的单抗类生物药。治疗选择的多样化，对医生和患者而言诚然是一种福祉，然而其中也孕含着挑战乃至风险。究其原因，金锋告诉记者，在于生物类似药和创新生物药的医学证据的性质是截然不同的，因此在处方和使用上必须严格鉴别和区分，而生物药的通用名命名又在这一点上起关键作用。
如前所述，生物类似药是意图仿制原研生物药的产物，因此在严格审批通过的前提下，可以预判生物类似药的临床效果会接近原研生物药，从而在一定程度和条件下，以原研生物药的治疗效果的预期来处方和使用生物类似药。鉴于这两者之间的联系，WHO推荐生物类似药采用“原研生物药通用名+后缀”的通用名，来反映这种相似性。
而创新生物药则是完全不同的情况：作为一种全新的开发尝试，创新生物药在本质上和之前的原研生物药是毫无相关性的。创新生物药必须拿出其自身独立的、新的临床数据和证据，以供医疗人士参考和判断，因此金锋表示，新药应该有一个新的名字，以避免和现有药物产生混淆和混用，这既是对中国患者负责任的表现，也是和WHO对新药的命名原则相吻合的。
生物药的免疫原性和风险规避
不同性质的生物药的鉴别和命名之所以牵动临床医生的心，免疫原性的风险是一个重要的因素。记者了解到，免疫原性指人体在使用生物制品后会产生的抗体反应。免疫原性可能会造成药代动力学改变，增强或降低生物活性；或产生中和抗体，导致药物丧失生物活性，或抑制所有同类产品的疗效；甚至于发生严重的不良反应，产生全身免疫反应，如过敏反应、血清疾病，或导致致命的并发症。因此，无论是FDA还是欧洲药品管理局(EMA)，都极度重视生物制品的免疫原性问题，并都制定了相应的风险控制计划。
金锋表示，原研生物药、生物类似药和创新生物药在免疫原性风险程度各不相同，其中又尤以创新生物药的不确定性最大。这一情况尤其凸显了对生物药必须采用一个合理的命名准则，以帮助处方医生准确了解和评估其免疫原性的风险。“对于治疗HER2阳性乳腺癌的单抗类生物药来说，趁目前还未上市曲妥珠单抗的生物类似药和创新生物药，正是制定合理的前瞻性的命名准则的时机。”金锋殷切地表示。
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