2022年肿瘤药TOP15：流水的巨头，铁打的罗氏
1月17日，FiercePharma对2022年全球畅销肿瘤药进行了排名预测。TOP15肿瘤药在2022年合计可以实现近900亿美元的销售收入，大约是2014年整个美国药品市场规模的1/4，甚至比日本或中国当年整个药品市场规模都高。
2022年全球肿瘤药销售额TOP15
单位：亿美元
数据来源：FiercePharma
2015年全球肿瘤药销售额TOP20
单位：亿美元
数据来源：医药魔方；红色代表跌出TOP15
如果将2022年与2015年的全球TOP15肿瘤药做一对比，我们可以有以下发现：
进入榜单的门槛已经从15亿美元大幅提高至28亿美元。
2015年榜单中的药品有10个将从2022年榜单中消失。近年获批上市的针对PD-1/PD-L1、BTK、CDK4/6、BCL-2、CD-38等热门靶点的肿瘤新药快速上位。
流水的巨头，铁打的罗氏……风云变幻，很多巨头的产品已经从2022年榜单中消失，尽管罗氏的三驾马车已经不再占据前5，但至少上市20年后还能位居TOP15之列，如果统计一下数字可以发现，罗氏进入TOP15的产品数量从2015年的3只扩大到了7只。
肿瘤药TOP15的市场份额从2015年的514亿美元扩容到2022年的878亿美元，而与罗氏相关的肿瘤药在TOP15中的占比从2015年的35.9%小幅缩小至32.1%，表现非常稳定。
当然，以上只是基于FiercePharma预测做出的统计，实际情况我们也只有到时才能验证了。下面简单介绍一下2022年TOP15榜单上每个药物的情况。
Revlimid自2005年底上市就成为Celgene的增长驱动产品，2015年已经成为销售额近60亿美元的重磅炸弹产品。Celgene甚至期望其年销售额在2020年超过150亿美元。FierecPharma则预测其年销售额在2022年可以翻倍，达到134亿美元。
Revlimid未来的增长空间主要是新适应症，比如一线治疗多发性骨髓瘤、以及霍奇金淋巴瘤。另外，很多正在进行的临床试验均将Revlimid作为组合疗法的重要组成。Revlimid的欧洲专利保护2022年到期，美国专利保护2027年到期，在此之前，预期Revlimid均会有较好的增长。Celgene已经与印度仿制药公司NatcoPharma达成协议，允许其从2022年开始生产授权仿制药。
Opdivo于2014年率先在日本上市，是全球首个上市的PD-1/PD-L1抑制剂，默沙东的Keytruda紧随其后，二者自此开始在市场上展开角逐。
Keytruda领先获批一线治疗NSCLC扭转了大家对这两个药物的市场预期，Opdivo对肿瘤免疫疗法市场的统治地位也开始出现动摇，特别是罗氏Tecentriq在去年10月获批治疗NSCLC，并且开始向一线疗法发起冲击。因此Opdivo在2022年的销售额预期已被EvaluatePharma下调至146亿美元，而FiercePharma更保守，下调至126亿美元。
Keytruda获批一线治疗NSCLC适用于PD-L1表达水平高于50%的患者，但是在初治NSCLC患者中，PD-L1表达阳性率仅有1/4，这意味着Opdivo+Yervoy组合如果能够在CheckMate-227研究中取得阳性结果，Opdivo在肺癌领域还能缩小劣势，不过这个结果要到2018年公布，而默沙东在1月10日已经提交Keytruda一线治疗NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）的sBLA。
Imbruvica是全球首个上市的BTK抑制剂，2013年上市后迅速成长为重磅炸弹，成为慢性淋巴细胞瘤（CLL）的二线主流用药，2015年销售额达到14.43亿美元。
2016年3月4日，Imbruvica又获得FDA批准成为CLL的一线用药，适用人群得以明显扩大。Imbruvica还有一些适应症待开发，比如NHL，以及类似胰腺癌等实体瘤。Imbruvica在未来会遭遇Revlimid的强力竞争，2022年预测收入为83亿美元。
Keytruda是美国首个上市的PD-1/PD-L1抑制剂，比Opdvio领先了 3个月，但市场表现一直被后者压制，去年8月的一场关键临床试验PK让Keytruda从气势上打了翻身仗。
目前，Keytruda在头颈癌、NSCLC一线疗法的适应症上都领先Opdivo。1月10日，默沙东继续寻求扩大对NSCLC患者的覆盖，提交Keytruda一线治疗NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）的sBLA（见：默沙东无愧老司机！Keytruda一线治疗NSCLC目标患者有望翻倍）。随着这一连串的反击，Keytruda的2022年销售预期则调增至65亿美元。
跟Opdivo一样，Keytruda也在考察很多其他的适应症，包括多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤，特别值得一提的则是乳腺癌，详见：三阴乳腺癌：最凶险的乳腺癌，让制药巨头避之不及，默沙东有望拔得头筹。
Ibrance是全球首个上市的CDK4/6抑制剂，2015年2月获得FDA加速批准联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，市场表现凶残，当年销售收入7.23亿美元，2016年也没有任何放缓增长的趋势，2016上半年即有9.5亿美元进账，这主要受益于2016年2月获批联合氟维司群用于接受过内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌。
Ibrance的潜在竞争对手主要是诺华的ribociclib，以及礼来的abemaciclib。尽管abemaciclib强调自己有安全性和给药便捷性上的优势，但一项II期研究的中期分析结果未能到达疗效终点，让其上市时间至少被延迟到2018年。
辉瑞目前正在超过38个其他肿瘤类型中考察Ibrance，因此在这场竞赛中也基本属于遥遥领先。
罗氏Tecentriq第3个加入PD-1/PD-L1赛场，比Opdivo和Keytruda晚上市了1年多，但凭借在肿瘤领域的深厚底蕴，罗氏迅速进入角色。Tecentriq在2016年5月以膀胱癌的适应症作为突破口获批上市，6周便取得了1900万美元的销售成绩。2016年10月，Tecentriq获批二线治疗NSCLC，强势加入O-K大战（见：罗氏Tecentriq肺癌适应症获批，PD-1/PD-L1市场三雄并起）。
1月9日，罗氏宣布FDA已接受公司PD-L1单抗Tecentriq用于一线治疗膀胱癌的sBLA，并授予优先审评资格，PDUFA预定审批期限是今年4月30日。罗氏走差异化竞争路线，下一路则筹备申请结直肠癌的适应症。
因为Avastin、Rituxan、Herceptin均面临生物类似物的强烈冲击，Tecentriq也将接棒成为罗氏后“三驾马车”时代的肿瘤市场领军药物，继续彰显肿瘤一哥的雄风。
强生Darzalex是全球首个上市的CD-38单抗药物，不过在2015年作为多发性骨髓瘤四线疗法上市时面临的市场局面并不乐观（见：Celgene统治多发性骨髓瘤药物市场，强生新单抗药Darzalex还有多大机会？）。
强生为此努力提高Darzalex在临床上的用药顺序。ASCO2016大会报告的一项III期研究结果显示，Darzalex与Velcade（硼替佐米）、地塞米松联用作为二线疗法可使疾病进展或死亡风险下降61%。2016年11月，Darzalex联合地塞米松、硼替佐米或来那度胺二线治疗多发性骨髓瘤顺利获得FDA批准，这让强生对Darzalex的未来充满了信心。
随着一系列新药的上市，多发性骨髓瘤市场目前骤然变得拥挤，关于CD-38单抗能否取代泊马度胺、卡非佐米、Ninlaro(ixazomib)、Empliciti(elotuzumab)的分析也很多，EvaluatePharma和FiercePharma均对其保持乐观。
Perjeta于2012年首次上市，是罗氏为了应对乳腺癌头牌药物Herceptin专利到期以及生物类似物而推出的产品。
上市4年后，Perjeta成为罗氏所有产品管线中增长最快的一个，这主要是得益于2013年3月被批准为HER2+乳腺癌的首个新辅助化疗（术前）药物，显著扩大了使用范围。根据预测，2022年Perjeta可以实现32亿美元的收入，很好地弥补了Herceptin收入的下滑。Perjeta也是首个基于肿瘤缩小程度而不是生存数据而被FDA批准的肿瘤药物。
辉瑞之所以愿意140亿美元收购Medivation，前列腺癌药物Xtandi是一大诱惑。强生另一款重磅前列腺癌药物Zytiga（阿比特龙）在2015年卖了22亿美元，高于Xtandi，不过Xtandi有自己的临床优势，不需要与泼尼松联用，也不用监测肝功能水平。Medivation则称Xtandi的市场份额已经超过Zytiga。
Xtandi目前遭遇的挑战主要是美国对高药价的关注。CVS Health已经将Xtandi从其2017处方集中剔除。另外，拜耳的Xofigo正在快速增长，前列腺疫苗Provenge最近也搞了个大新闻，这些是前列腺癌领域的几个看点。
Avastin自2004年批准用于结直肠癌后，通过陆续扩增新适应症，为罗氏提供了绵绵不绝的增长弹药，而且新的适应症有望继续增加，2017年罗氏会提交Avastin用于间皮瘤的上市申请，同时还在考察Avastin+ Tecentriq在肾细胞癌和非小细胞肺癌中的疗效，预计2018年提交上市申请。
不过Avastin正遭遇生物类似物的强烈冲击。印度、俄罗斯等新兴市场已有类似物上市，Amgen/Allergan在2016年宣布会在全球范围提交其类似物的上市申请。Biocon/Mylan的类似物正在欧洲进行审批。其他厂家，比如三星Bioepis、勃林格殷格翰、辉瑞、AryoGen等开发的贝伐珠单抗类似物也都处于III期阶段。Avastin在美国的专利保护到2019年，在欧洲的专利保护到2022年。
大约有15%~20%的乳腺癌患者携带HER2+阳性突变，肿瘤生长的速度快于HER2-阴性的患者。Herceptin在1998年上市，为这类患者提供了革命性的治疗药物。作为罗氏开发的首个靶向药物，Herceptin统治了整个HER2+阳性药物市场，份额超过90%。
同Avastin一样，Herceptin的类似物竞争危机如期而至，专利保护2014年已经在欧洲到期，2019年在美国到期。Mylan/Biocon已经在印度上市了仿制药Canmab，并在欧洲筹划上市，Celltrion则在韩国上市了Herzuma。三星Bioepis已经提交了SB3的上市申请。Amgen/Allergan、辉瑞的曲妥珠单抗类似物开发也都在III期阶段。
为了应对血癌头牌药物Rituxan在2017年就可能要面对的生物类似物竞争，罗氏推出了Rituxan升级产品Gazyva，同样是用于治疗CD20+的B细胞恶性肿瘤。
不过在2013年作为突破性药物获批一线治疗CLL之后，Gazyva的增长非常缓慢。一直到二线治疗滤泡性淋巴瘤（最常见的一种进展较慢的NHL）的适应症获批后，Gazyva的销售收入才有起色。
在GOYA研究中，Gazyva+化疗用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（侵袭性较强的一种NHL）初治患者未能打败Rituxan+化疗，也提示Gazyva想取代Rituxan非常困难。因此罗氏把Gazyva定位于患者数量更多的NHL类型——滤泡性淋巴瘤（FL），对于Gazyva跻身FL一线疗法充满期待。在与Rituxan头对头的GALLIUM研究中，罗氏称Gazyva作为一线疗法相比Rituxan改善了FL患者无进展生存期。
Jakafi能够进入TOP15有点让人意外，尤其是Incyte去年在前列腺癌和结直肠癌研究失败后停止开发Jakafi的实体瘤适应症。之所以看好Jakafi的成长空间，主要是JAK抑制剂可能会在移植物抗宿主病这一领域大有所有。
Jakafi在2011年获批用于骨髓增长异常综合症，2014年获批用于真性红细胞增多症，巩固了其在罕见血液肿瘤领域的地位。Jakafi今年上半年的销售额同比增长了50%，诺华负责美国以外市场，销售额增长了44%。
Venclexta是全球首个上市的BCL-2抑制剂，用于治疗携带17p删除的CLL患者。这类患者占所有CLL患者的10%，预后极差。Venclexta目前的定价是11万美元/年，未来可望拓宽的适应症包括NHL、AML以及多发性骨髓瘤。
Venclexta的竞争对手也很多，既包括类似Revlimid这样的老牌产品，也包括类似吉利德Zydelig (idelalisib)这样的新产品，当然也包括AbbVie自身的重磅炸弹依鲁替尼。
2017年将是罗氏第3大产品MabThera/Rituxan上市20周年。尽管Rituxan也被批准用于治疗类风湿关节炎和器官排斥，但其销售收入绝大部分来自于肿瘤领域，而且由于更方便的皮下注射剂型的上市，Rituxan在2016上半年仍保持了6%的良好增长势头。
欧洲2017年底便会有利妥昔单抗类似物上市，2019年后美国也将有类似物上市。实际上，印度、俄罗斯以及拉丁美洲的多个国家已经有利妥昔单抗的类似物上市。Rituxan将是罗氏三大王牌药物到2022年跌幅最多的一个，相比2015年的销售额会缩水45亿美元。
