基因控制“主要”胰腺癌细胞扩散的潜在可逆变化

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一个多中心研究团队研究发现，对少数死于胰腺癌的患者的肿瘤样本进行全基因组分析表明，DNA的化学变化不影响DNA序列本身，而是控制它操作如何赋予胰腺癌细胞生存优势。研究人员说，这些优势让癌细胞在肝脏和肺等器官（这些器官能够接受富含糖的血液供应）中繁殖。

该研究于1月16日发表在Nature Genetics杂志上。

研究团队还报告了一种实验性药物（该药物未经批准用于人类使用）可以逆转这些“表观遗传学”变化以阻断实验室培养的胰腺癌细胞中的肿瘤形成的证据。这些发现可能有助于找到更有效的治疗策略对抗普遍致命的转移性胰腺癌。

“我们的发现令人惊讶，”这个研究的负责人Andrew Feinberg（医学博士，约翰霍普金斯大学表观遗传学彭博特聘教授和约翰霍普金斯Kimmel癌症中心成员）博士说，“基因调控的变化（不是基因本身的DNA序列）是我们实验中癌细胞成功转移的驱动力，据我们所知，该研究是这种现象的第一个基因组实验证据。”

癌细胞转移或通过在新位点形成肿瘤的癌细胞扩散通常是致癌致死的原因，因为手术和其它治疗不可能发现并消灭每个癌细胞。Feinberg说，对于胰腺癌，这特别真实，胰腺癌通常在其扩散之后才被发现。因为它是如此致命，并且因为新病例的数量增加，预计到2020年，它将是西方世界因癌症而死亡的第二大主要原因，仅次于肺癌。他补充说， 根据美国国家癌症研究所，仅在2016年，预计大约有53070名美国人患有胰腺癌，其中有41180名患者死亡。

为了更好地理解胰腺癌转移的机制，Christine Iacobuzio-Donahue（Memorial Sloan Kettering癌症中心病理学教授，医学博士）收集了来自八名刚死亡的患者的最常见形式的胰腺癌（胰腺导管腺癌）样本。

围绕癌细胞的T细胞杀手。图片来源：NIH

这些样本来源于胰腺中的原始或原发性肿瘤和任何可检测的附近以及远处转移性肿瘤。然后由她的团队和Bert Vogelstein博士（约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授以及Memorial Sloan Kettering癌症中心Ludwig中心的共同负责人）分析了肿瘤基因组的遗传突变和DNA改变。在一篇配套文章中，他们报告发现没有与肿瘤成功转移直接相关或可能负责的基因突变。

在同一肿瘤样本上，Feinberg的团队寻找了其他种类的变化，特别是表观基因组（对DNA及围绕DNA的蛋白质的可逆的化学和结构改变的阵列）。表观遗传变化不改变DNA序列本身的编码信息，而是确定细胞是否以及在什么程度上使用特定基因。

研究团队使用染色剂和患者胰腺癌组织，直接检查了围绕DNA的蛋白质以及全基因组测序（可用于检测表观遗传变化从而准确定位它们的位置），进而检查了胰腺癌的表观基因组学。

Feinberg说，在局部扩散的癌症患者的肿瘤中未观察到重大变化。但是远处转移到肺和肝的患者的肿瘤显示出巨大的表观遗传变化，可以被映射到大的基因组块状区段，无论是来自远处转移本身还是原发性肿瘤的切片。

其中一个解释是，Iacobuzio-Donahue说，远处转移必须沿着血管这条“高速公路”行进长距离旅行，在良好的地方停下并繁殖，而局部转移只是夹断原发性肿瘤， 在“熟悉的辅路”上的短距离旅行，因此它们通常更类似于原发性肿瘤。

除了胰腺癌，表观遗传变化所在的块状区段在其他癌症中也是普遍的。“虽然我们还没有验证这个想法，我们知道类似的表观遗传区域在其他类型的癌症（如结肠癌）中很重要，所以很可能这些大规模的表观遗传变化也发生在他们身上”，Feinberg说。

因为表观遗传变化影响基因活性，研究团队通过功能对受影响的基因进行分类，以观察这些变化是否可能对同一患者的不同亚克隆产生特异性结果。对来自相同患者的单独样品进行的这种分析揭示了许多受影响的基因通过例如增强细胞迁移或对化学疗法的抗性而赋予癌细胞优势。

研究团队接下来寻找可能控制表观遗传变化的方法。意识到癌症以改变表观基因组的方式改变它们的代谢，并且胰腺癌中的远处转移自然传播到由富含糖的血液供应器官，研究人员想知道肿瘤细胞是否改变了它们使用基本形式的糖（葡萄糖）的方式。

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在生化检测中，他们了解到，与局部转移相比，远处转移性肿瘤消耗过量的葡萄糖。他们还发现，远处转移及其前体细胞通过称为戊糖磷酸途径的一系列促进生长的代谢反应来处理葡萄糖，将葡萄糖衍生的分子转化（或氧化）成肿瘤的构建块。特别重要的是一种称为6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）的酶。

研究人员报告说这些结果可能会回答另一个关于转移性癌症生物学的未知的问题。该研究的共同第一作者范德堡大学病理学以及微生物学和免疫学助理教授Oliver McDonald博士说，“在胰腺癌中，原发性肿瘤可能需要多年才能发展，而转移癌细胞确可以很快进展，这个事实是一个谜。我们发现葡萄糖利用率的变化可能是答案。”

为了了解PGD和磷酸戊糖途径是否与表观遗传变化相关，研究人员检测了远处转移肿瘤细胞，他们用6-氨基烟酰胺（6AN，已知的PGD抑制剂，但由于严重的副作用而不适用于人类）药物治疗来自同一患者的不同部位的肿瘤细胞。该药物对取自局部转移的DNA的表观遗传学状态没有影响，但逆转了来自远处转移的细胞中观察到的表观遗传学改变。

重要的是，6AN治疗可以特异性降低具有恶性、癌扩散功能（如细胞周期控制和DNA修复）的基因的活性。但最重要的是，研究人员说，在肿瘤生长的三个实验室检测中，药物强烈阻断远处转移瘤及其前体细胞的肿瘤形成。

研究者告诫，他们的发现如果应用于胰腺癌的治疗，必须等待进一步理解复杂的遗传学和转移生物学。“例如，我们还不知道戊糖磷酸途径是如何开启的，”McDonald说，“但我们正在努力弄清楚。”

Feinberg补充说，研究团队也在试图了解激活磷酸戊糖途径如何导致了巨大的表观遗传学变化。 “希望这些调查研究将有助于开发新的药物来治疗这种侵袭性癌症以及其他类型的癌症，”他说。

参考：Potentially reversible changes in gene control 'prime' pancreatic cancer cells to spread