生物等效性临床试验数据核查中常见问题与对策建议
仿制药是与原研药具有相同活性成分、 剂型、给药途径和治疗作用的药品，要证明其在质量和疗效上与原研药品能够一致，通常需进行生物等效性（BE）临床试验，其临床试验的质量直接关系到群众的用药安全和临床疗效。随着我国药物临床试验相关法律法规的不断完善和监管力度的加强，临床试验的水平和质量不断提高，但是在国家食品药品监督管理总局（CFDA）开展的药物临床试验数据自查核查中，暴露了 BE 临床试验数据在真实性、规范性和完整性方面存在诸多的问题。笔者根据多年来从事药物临床试验管理的工作经验，结合临床试验数据的自查核查状况， 将 BE 临床试验中存在的问题进行了梳理、归纳及分析，并就如何严格遵循 GCP 规范、保证临床试验数据真实可靠、试验结果客观可信，提出对策建议，供同道们参考。
1 常见问题［1-4］
1.1 临床试验条件与合规性欠缺
（1）临床试验由第三方托管，研究者未实际参与过程实施，原始记录却由其签名；（2）伦理审查批准的方案和知情同意书与执行的版本不一致；（3） Ⅰ期研究的人员、床位数不能满足临床试验需求，承接的试验项目超出了所能接受的能力（4）；检测仪器无审校追踪功能；（5）临床试验合同经费未覆盖临床试验所有开支，如受试者补偿费、餐饮费、床位费、理化检查费、测试费、研究者劳务费等；（6）申请人或合同研究组织（CRO）对临床试验过程监查不力。
1.2 原始数据记录缺失
（1）仅有病例报告表（CRF），没有原始病历记录，或无筛选失败受试者的知情同意书（ICF）及原始记录，或原始记录为事后整理、补就；（2）试验期间受试者发生不良事件（AE）无记录，或记录不全，仅记录 AE 名称，未记录其发生、进展、处理、随访、转归、严重程度及与药物相关性判断等内容，理化检查异常无分析判断，或未进行随访；（3）缺少受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮水、饮食控制等记录；（4） 图谱文件编码序列间缺失图谱；（5）原始实验记录不完整，缺少每批次实验条件、分析过程、实验结果等信息；（6）分析测试的仪器设备没有相关维护记录，使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。
1.3 试验过程存疑
（1）受试者补偿费发放表名单与入组受试者名单不一致；（2） 同一受试者在相同时间周期参加两项临床试验，或多名受试者生命体征、心电图图谱雷同；（3） 方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中系统时间被修改，样品编号与对应的图谱中文件编码顺序被调换，或同一样品两个不同序列运行时间重合；（4）同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种之间的研究资料的文字、 实验数据、照片/图谱雷同， 或同一品种图谱各峰的保留时间、峰面积完全一致， 或多个峰中仅个别峰有微小差别；（5）检测用对照品和内标称量数据无法溯源；（6）实验记录人超出其工作年限，或样本放置时间超过验证时间；（7）有测试图谱，未见相应的轨迹文件，或轨迹文件显示测试数量与实验记录的测试数量不一致。
1.4 选择性使用数据
（1）CRF 或总结报告与原始资料不一致，如原始记录中有 AE 或 SAE，CRF 及总结中未报告，或选择正常的理化检查指标报告；（2） 同一批次样品测试两次，数据差异较大，选择使用某一数据；（3）备份的电子数据少于工作站数据；（4） 弃用图谱数据未在原始记录及总结报告中描述；（5） 检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不一致，轨迹文件显示有血样样本测试记录，但数据未采用，未见相关原始记录；（6） 重复检测的样品用同一文件命名并覆盖原有图谱， 报告中仅提交其中一次文件的情况；（7）原计算机有电子图谱，记录本记录为“进样失败，无图谱”，样本测试未见报告和相应图谱；（8）部分受试者分析序列采集过程中断，质控样本重复进样，部分样本重复分析而没有随行质控，但数据被采用。
1.5 试验用药品管理不严谨
（1）受试制剂不真实，试验用药为同一制剂；（2）缺少药物配备过程记录；（3）检验报告批号、有效期与临床试验用药不一致；（4） 药品储存条件不符合要求；（5）试验用药的验收入库、领取、使用、退回或留样保存记录不完整，或数量不能完全一一对应；（6）药物使用记录表、温湿度记录等为事后整理补就。
1.6 生物样品信息不全
（1）采血记录表及 CRF 中采血的“实际时间”为根据用药时间推算出来的理论时间；（2） 样品交接记录缺少样本标识、数量、转运方式和条件、样本状态等信息，贮存样本无存入、领取记录；（3）温度记录上没有明确储存冰箱编码和地点；（4） 周末和法定假日样品保存没有温度监控和记录。
2 对策建议
2.1 遵循规范指南及方案[2-7]
BE 临床试验包括临床与检测两部分， Ⅰ期病房及实验室应按照《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》、《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》建设要求，配备相关人员、床位、场所设施、仪器设备等，制定管理制度和标准操作规程（SOP）；临床试验方案及其实施过程中应遵循《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《2015 年药典-9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》、《2015 年药典-9012 生物样品定量分析方法验证指导原则》、《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则》、《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（以下泛称标准与法规），确保方法科学，结果真实可靠。
试验方案或 SOP 中应先确定试验样品重新分析、选择报告值的标准；总结报告中应提供重新分析的样品数目以及所占样品总数的比例；方案中还应确定剔除病例标准，包括：首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后 5~15min）样品的受试者数据，给药前血药浓度大于Cmax 的 5%的受试者数据，服用常释制剂后， 在Tmax 中位数值两倍的时间以内发生呕吐的受试者数据，服用控释制剂，在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐的受试者数据。
2.2 数据采集及试验过程真实并可溯源[8-10]
2.2.1 保证源数据真实
原始数据 （包括电子数据）是临床试验过程中产生的第一手资料，即源数据，包括：受试者的医疗文件（门诊/住院病历或研究病历、理化检查报告），ICF，数据接收、采集、处理、报告和存储信息，试验用药品管理记录，禁食/进食/ 饮水管理记录，生物样本管理记录，实验记录本，图谱文件，仪器维护使用记录，与申请人的沟通记录等。
药物临床试验中受试者的试验相关信息均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病案和正确地填写至病例报告表中，纳入的受试者在医院管理信息系统（HIS）中挂号、实现缴费，在电子病历系统（EMR）中开具理化检查申请单，在临床检验管理系统（LIS）、医学图像存档和通讯系统（PACS）、超声图文信息系统（USS）等相关系统中完成相关检查，真正实现临床试验轨迹能够有据可查。源计算机账户进行安全设置，分析测试数据采集有审计跟踪（auditrail)功能，数据转移，数据备份。
2.2.2 关注相关数据的一致性
病历报告表（CRF）中的数据来源于原始数据，锁定的数据库与原始数据的一致性，统计分析、总结报告与数据库的一致，特别是 AE、SAE 是否记录与报告，对应标准曲线计算核查方法学确证和未知样本检测的原始数据一致性，方法学确证和未知样本检测的原始数据与总结报告的一致性，还应注意执行方案、ICF 的版本与伦理批件的一致性，试验用药品记录（关注批号、数量）的一致性，生物标本记录的一致性。
2.2.3 检测实验过程记录的真实完整性
方法学确证和未知样本检测的原始记录有实验部门、人员、日期、条件、过程及结果等；仪器进样采集信息要记录失败分析批内容；重要信息修改应说明详细原因，如为誊写，应保存原始记录；如有Cmax、AUC 等手动积分应记录其合适理由；复测生物样本应有复测数量、复测原因及采用数据的说明。
2.2.4 生物样本的管理轨迹可溯源
生物样本采集应在Ⅰ期病房，其标识具有唯一性，采集时应记录实际采集时间，生物样品的采集、预处理、保存、转运过程的各个环节均要有详细记录， 包括数量、来源、转运方式和条件、样本状态、样本交接时间、交接人签名、存放地点及存放冰箱温度等，尤其注意冷链运输过程记录，以及复测样本的使用及留样数量，如有销毁，核查是否在规定期限内，销毁有无记录。
2.2.5 分析测试图谱的可溯源
生物样本测定图谱是数据溯源的重要依据，包括方法学验证图谱及随行标准曲线、受试者分析批的所有图谱（相应质控样品和校正标样图谱）、 标示分析日期和进样时间、受试者编码、样品编号等信息，并提供积分参数。纸质图谱及相应的电子图谱信息至少包含进样时间、峰高/峰面积、血药浓度。注意图谱文件编码/ 测试样本编码与生物样本编码的一致性，纸质图谱与源计算机工作站电子图谱的一致性，图谱进样/采集时间与文件编码顺序、试验时间顺序的一致性及进样的连续性， 图谱数据与总结报告的一致性，对于失败分析批数据， 原始记录及总结报告有无记载， 分析计算数据及结果在相应的软件上可重现，且与总结报告的一致性。
2.3 加强临床试验相关物资的管理
2.3.1 实验仪器、材料等的管理
实验仪器设备如电子天平、pH 计、超低温冰箱、HPLC、LC/MS 及计量器具（如移液枪、容量瓶等）有检定、校准记录及期间核查记录，仪器故障维修、日常的维护及使用记录，分析时间应在检定、校准效期内。实验室精密仪器要通过 3Q 认证（安装确认、运行确认、性能确认）。实验材料（试剂、标准物质等）的采购、接收、储存和分发、使用、称量、溶液配制等均有详细记录，剩余样品应记录保管部门、 保管方式及相关责任人。用于临床试验数据管理和统计分析的计算机系统经过验证，并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的所有修改都自动保留更改痕迹，具有权限设置。
2.3.2 试验用药品管理
生物等效性试验用药主要包括受试制剂与参比制剂，其接受、贮存、使用、随机抽取及留样等过程有相关记录，保证完整性和原始性，包括药物抽取随机化方案、随机抽取/留样记录表、药物验收入库/出库/领用记录表、药物发放使用记录表、特殊药物配制记录表、温湿度记录表，注意相关数据之间的对应一致。
2.3.3 餐饮管理
按照方案要求对受试者的饮食、饮水进行管理，禁食、进食时间要有记录，保存食谱，高脂饮食要提供其蛋白、糖类和脂肪的热量比例的计算依据。
2.3.4 试验用耗材的管理
包括注射针筒/针头、留置针、抗凝管等均应提供购买单位、发票及相关资质证明。
2.4 各负其职，各尽其能
申请人是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据承担全部法律责任，申请人充分知晓并在临床试验过程中认真履行其职责，是临床试验质量的重要保证，CRO 受申请人委托， 为药物临床试验的具体承担者， 应制定监查计划进行核查，保证数据完整、准确、真实、可靠；药物临床试验机构是临床试验行为的管理者，研究者是临床试验的实施者，主要职责就是将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表中。只有各个利益相关方真正履行各自的职责，加强自律性，形成各方流畅规范的合作机制，才能提高药物临床试验的质量。
2.5 加强监管，建立诚信机制
临床试验数据造假是制药工业发展中的一个 “毒瘤”，严重影响了制药行业的健康发展和社会公信力。数据的真实性是药物临床试验的生命线，CFDA 发布的 《关于药品注册审评审批若干政策的公告》 中指明， 对临床试验数据弄虚作假的申请人、 CRO、临床试验机构、研究者按照相关规定进行查处，并予严惩，直至追究刑事责任[1]。
对临床试验的监督检查不仅以临床试验机构和研究者的核查为主，还要加强对药物临床试验申请人和 CRO 的现场核查[11]。要建立诚信记录，构建统一的信用信息共享平台，让失信者“一处失信，处处受制”，从而提高失信的成本，让守信者享受到高效率和低成本的回报。要在药品审评、注册、日常监督等工作中，扩大信用评级、信用报告等信用信息的使用范围，促进医药行业健康发展。
