中药国际质量标准体系构建的几点思考
中药的国际化一直是我国中药发展的战略目标之一。从国内到国际，回顾近年中药国际化相关事件，的确有让人们振奋的地方，如地奥心血康在荷兰注册成功；天士力复方丹参滴丸在FDA进入Ⅲ期临床；我国学者制订的第一个中药标准，丹参药材标准也已率先进入《美国药典》。但当英国政府继欧盟之后又开始倒计时，2014年起全面禁售没有注册的草药制品，不得不说，中药标准国际化在国际大环境重压下，还处在艰难破局中。胡锦涛同志曾指出“中药走向国际，关键问题是标准化，从药材原料到生产加工工艺，把标准问题解决了，就能发挥中药的民族传统优势，走进国际市场”。毋庸置疑，中药质量标准是制约中药国际化的关键因素。其既决定着中药能否具有作为药品的法律地位，又深刻影响着中药的竞争力，乃至于中药的生存与发展。我们需要尽快制定和完善符合中药特点的现代中药质量标准，并通过与美国、欧盟等药典委员会的沟通与合作，为实现“中药标准主导国际标准制订”的宏伟目标奠定基础。
1.1 中国药典
在中医药理论指导下，中药在我国具有悠久的使用历史。《中国药典》自1953年第1版发行至今已经更新至第9版。迄今为止，2010版《中国药典》（一部）是国际上最完整、全面的植物药标准，共收载品种2165种，包括药材和饮片613种、植物油脂和提取物47种，以及成方制剂和单味制剂1060种。正文项下根据品种和剂型的不同，按顺序可选择性列有：（1）品名；（2）来源；（3）处方；（4）制法；（5）形状；（6）鉴别；（7）检查；（8）浸出物；（9）特征图谱或指纹图谱；（10）含量测定；（11）炮制；（12）性味与归经；（13）功能与主治；（14）用法与用量；（15）注意；（16）规格；（17）贮藏；（18）制剂；（19）附注等。近年来，在新技术、新方法的推动下，中药质量标准取得了很大的进步。重金属的限度不再统而化之，而是就不同的有害元素分别进行限度，如丹参，对铅、镉、砷、汞、铜各自制订了限度。DNA序列分析鉴别技术首次应用于动物类中药材标准的鉴别项中，如《中国药典》收载的乌梢蛇及其混淆品。另外，《中国药典》对多基源的品种研究也取得了一定进展，如巫山淫羊藿从淫羊藿中分列，铁皮石斛从石斛中分列，制南星从天南星中分列等等，虽然还没有从根本改变中药品种来源混乱的现象，但继续关注并深入研究，中药材标准逐渐将溯本清源。
1.2 美国药典
自1820年第1版《美国药典》（United State Pharmacopeia,USP）出版，至今已有190多年的历史，所建立的标准被全球140多个国家与地区承认和使用。《联邦食品、药品和化妆品法案》（The Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,FD&C Act）指定USP-NF作为在美国销售药品的法定质量标准。USP-NF是达到全球公认的精度和准确度标准，对照经证实的标准来验证测试结果，建立和验证内部标准操作程序、流程和规范，从而加快新产品开发和批准程序。换而言之，符合USP-NF标准即意味着全球认可的质量保证。USP与世界卫生组织（WHO）紧密合作，一方面提供部分国际生物标准品和化学对照品，包括抗生素、生物物质和化疗试剂；另一方面尽可能减少效价实际单位中不可避免的差异，USP对照品的有关单位与国际效价单位是一致的。
在美国，天然植物药一直与维生素、矿物质一样等同作为食品补充剂，列在食品补充剂卷（Dietary Supplement Compendium,DSC）。随着社会与医学技术的发展，USP已经意识到植物药的重要性，目前已经全面推进这方面的工作。2013年5月20日，USP草药卷（Herbal Medicines Compendium,HMC）正式起航，HMC的标准可以在线免费获得＊，它主要提供草药制剂中各单味药及其相关提取物或制剂的标准。在Monograph项下将在线可以浏览到的标准分成3类：第1类是待完成的品种，这类品种是USP正在关注尚未形成完整的Monograph。截止至2013年底，目前在线显示该项下有秘鲁巴豆、五味子、大枣等23个草药品种。第2类是已经完成品种，正在公示需要大家提出意见，目前该项目下有三七、葫芦巴、红景天等29个草药品种。HMC与目前《美国药典》的DSC最大的不同是，不仅限于应用在膳食、营养补充的植物，它可以包括应用于植物药制剂中的各种草药，从中药的角度来看，如《神农本草经》中的下品是不会收载在DSC卷，但可以出现在HMC中，其所涵盖的范围在草药方面应该是远远大于DSC。HMC标准包括定义、别名、混淆品种、通用名、化学成分、鉴别、含量分析、污染物、检查项及包装、贮藏标签等其他要求。与命名相关的别名、通用名等在其中占了一定比例，因为这与鉴别一样，从植物来源上给出清楚的界定。另外，与混淆品的鉴别也是HMC新推出的一个主要内容。检查项目主要包括农药残留量、重金属和微生物限度等，这3项同时被要求，是有别于其他药典，《美国药典》草药质量标准更全面。
1.3 欧洲药典
欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality Controlof Medicine,EDQM）创立于1964年，其最主要的职责是《欧洲药典》（European Pharmacopoeia,Ph.Eur.）的起草、出版以及《欧洲药典》标准物质的制备和发放。《欧洲药典》是全球最具影响力的药典之一，目前已经发行至第8版。自2014年1月开始生效的《欧洲药典8.0》包括两个基本卷，共272个植物药及其提取物、制剂。在每次欧洲药典委员会全会做出决定后，通过非累积增补本更新，每年出3个增补本。第8版累计将共有8个非累积增补本（8.1~8.8）。目前已有40个中药列入《欧洲药典》标准，如五加皮、砂仁、豆蔻、白芷、独活、当归、黄芪、苍术、白术、射干、拳参、红花、陈皮、川木通、薏苡仁、山药、骨碎补、墨旱莲、杜仲、麻黄、秦皮、板蓝根、厚朴、厚朴花、三七、胡椒、荜茇、何首乌、茯苓、夏枯草、野葛、粉葛、丹参、地榆、北五味子、黄芩、青风藤、槐花、槐米、粉防己。《欧洲药典》标准包括草药及其制剂（提取物、成药、药茶），如缬草根（Valerian Root），除了植物本身之外，还包括相关的缬草水提取物、醇提取物以及缬草根切片及缬草根酊剂。正文项下主要包括定义、鉴别、检查项和含量测定4个方面，其中检查项中根据项目的不同选择性包括外来杂质、干燥失重、总灰分、酸不溶性灰分等内容。
1.4 其他药典
与专论除了《美国药典》、《欧洲药典》外，世界上还有许多国家拥有自己的药典，如在日本具有法律效力的《日本药局方》，目前最新版为2008年第16改正日本药局方（JP16），由一、二两部组成，共一册，在二部中收载了植物药，并有相关拉丁名索引。《印度草医药典》（The Ayurvedic Pharmacopoeia of India,API）是印度官方药典，自1955年开始出版。因为国家植物资源丰富，与传统医学Ayurveda结合，也是作为药用历史悠久的植物药收载最多的药典之一。除了各国药典之外，一些机构、协会及地区也积极致力于中药材标准研究。香港地区于2005年推出第一期《香港中药材标准》（简称：港标），至今已经更新至第5期，完成了42种常用中药材的标准制订，港标药材的选择是基于香港市面主要流通常用品种，而且每味中药材在重金属、农药残留及黄曲霉素等含量限度的明确规定也提高了合格中药材的品质。《美国草药典》（American Herbal Medicine,AHP）、WHO药用植物专论（WHO monographson selected medicinal plants）、欧洲植物治疗科学协会（The European Scientific Cooperative on Phytotherapy,ESCOP）等药物管理机构与协会也制订了相关植物药专论，也为植物药与其相关产品的合理使用起到了促进作用。
《美国药典》在140个国家和地区被遵循与使用，《欧洲药典》是27个欧盟成员国共同执行的法定药品标准，《中国药典》是世界最多人口国家的药品法典，应该说，上述3个药典在全球植物药标准中占主导地位。但这3个药典的植物药质量标准理念并不一致，有待协调和发展，主要表现在以下几个方面：
2.1 代表性样本的收集
中药标准研究中，样本收集的代表性与准确性是中药质量标准建立的前提与基础，需尽可能收集主产地药材或道地药材、市场流通药材、混淆品及伪品等，同时注意样品的批次要具有足够的代表性，如《欧洲药典》规定收集5~8批药材，显然难以保证样品的代表性，而《中国药典》规定的一般性情况需要收集20批，《美国药典》在这方面没有做出明确要求，但是更多的样本收集对于质量标准的指标确定、限度规定都具有重要的指导意义。如已经纳入《美国药典》的丹参标准，在收集了丹参主要产地山东平邑、四川中江等基地药材后，还在全国范围内广泛收集样本，并采用化学计量学主成分分析，发现山东平邑的丹参酮类成分含量与其他产地明显分成两组，而其他产地整体数据差异较小，且相对集中。含量限度的制订如果包括山东平邑的药材，则会出现标准过高，约有一半产地的药材不合格的情况。依据该数据分析，排除山东平邑药材后的丹参酮类成分含量限度的制订，因为样本及数据的充分与合理，在与美国药典委员会讨论后得到认可，并列入到USP标准中。
2.2 整体质量控制理念
中药或植物药作为一个复杂体系，需要整体质量控制。《美国药典》在这点上走在了其他国家药典和专论的前面。无论是DSC还是HMC在薄层鉴别与含量测定中始终都坚持一个原则：让更多的能够代表该植物的指标性成分或者有效成分用来鉴别药材真伪和评价质量优劣。为了减少标准执行的成本，《美国药典》中主要采用对照提取物作为对照物质，进行薄层色谱各条带检识和特征图谱各色谱峰指认，确定待测成分，辅助含量测定。在含量测定中，《美国药典》主要提倡使用的是一测多评方法，采用一个对照品同时对多个成分进行测定，降低了对照品给标准执行带来的昂贵成本。
《欧洲药典》中药标准执行中也遇到了成本的问题，花费较大且含量较低的化学成分的含量测定被放弃，因为对照提取物及对照药材并没有应用在标准中，薄层部分的工作主要是采用表格的形式通过对条带位置及颜色的描述完成尽可能多成分的鉴别与检识，而含量测定则多选择一个指标性成分。
《中国药典》在整体质量控制中也作出了努力，但因为前期研究基础薄弱，目前药典中收载的600余个药材品种中，依然有1/3的品种没有含量测定项，难以进行良好的质量控制。因为对照药材批间差异性较大，而且一半以上品种没有对照药材，而对照提取物还没有被广泛应用，所以《中国药典》中标准实现对中药的整体质量控制还有很长的路要走。
2.3 指标性成分的选择
指标性成分的选择也是控制中药质量的关键因素之一。《美国药典》与《欧洲药典》强调标准中的对照物质尽可能具有专属性，可以用来区分该植物与其同属植物、混淆品、伪品。《美国药典》标准中含量测定大多数都采用多指标成分，如西洋参中同时定量了6个人参皂苷类成分（Rg1、Re、Rb1、Rc、Rb2、Rd），黑升麻（Black Cohosh）同时测定了14个三萜皂苷。而《中国药典》相对较弱，一样的积雪草，《美国药典》同时质控6个三萜类成分（Madecassoside,Asiaticoside B,Asiaticoside,Madecassic acid,Terminolicacid,Asiatic acid），含量限度为2%，而《中国药典》只测定积雪草苷和羟基积雪草苷，限度为0.4%，在质量控制上，相差5倍。另外，《中国药典》一些品种还存在着测定指标选择不合理的问题。如当归采用阿魏酸定量，黄芪采用黄芪甲苷进行质量控制均存在不合理性，而淫羊藿中定量是淫羊藿苷，这使不同来源的淫羊藿很难达到标准成为合格药材，也是亟待解决的问题。标准中存在的诸多问题究其主要原因还是源于对于药材研究不够深入，只有深入的开展基础研究，充分了解药材的药效物质基础，才能寻找到合适的质控指标。
在推进我国中药国际化的进程中，中药标准需先行。在中药标准的国际化之路刚刚起步之时，我们应该冷静思考，在知己知彼的前提下，进行战略部署，循序渐进，逐步深入。
3.1 中药标准国际需求是硬道理
欧美市场对承载几千年悠久历史的中医药有需求。一方面是欧美国家的人们对健康的需求。中药自身的许多优势，让不同背景不同文化国家的人们当以身体健康为前提时，易于接受。另一方面，中医药贸易的发展促使欧美监管部门进行规范化管理的需求。目前，国际植物药市场促使欧盟与美国的药品监管部门、质量管理部门迫切需要制定相关的法规和质量专论，从而规范市场，并建立质量控制体系对中药进行有效监管。
3.2 练好内功，构建完善的中药质量标准体系
欧盟出台的一系列禁止草药制品销售的政策对中药形成了倒逼状态，如何应对如今的被动局势，练好内功为当务之本。构建完善的中药质量标准体系，让更多中药标准在USP、EP等主流药典收载，必将提高中药的国际认知度和影响力。理想的中药质量标准应该科学、合理、简便、可行。但要达到此目标，需要首先对中药开展深入的基础研究，明确其化学组成及与药理功效相关联的活性成分，才有可能建立适宜的质量标准。中药的质量标准研究并不仅限于化学成分分析，而应该是中药化学、分析化学、药理学、生物学等相结合的多学科交叉研究。笔者所在团队提出了贯穿“化学分析-体内代谢-生物机制”的中药复杂体系系统分析方法学体系，开展了10多年的实践探索，并提出了“深入研究，浅出标准”构建中药现代质量标准的基本理念。“深入研究”是指对中药复杂体系的药效物质基础、体内代谢过程以及作用机制进行深入系统的研究；在此基础上，制定简便、可行适用的中药质量控制标准，即“浅出标准”。这一理念已经成功地应用于《中国药典》以及《美国药典》中药质量标准的制定中，如丹参、灵芝、三七、薏苡仁等品种。
3.3 沟通与合作是协调发展的基础
通过构建完善的中药质量标准体系,并得到国际认可，仅靠我们自己的努力还远远不够，要想实现“中药标准主导国际标准制订”的目标还需要与相关国家机构和组织建立广泛深入的交流、沟通与合作。
3.3.1 加强沟通，广泛交流
积极加强沟通是我们首先应该做的事情。欧美的专家与药品监管部门对中医药的认识与了解比较粗浅，缺乏相关的传统知识和概念，没有用药经验，因此在制订相关法规和质量标准专论时会遇到很多困难与问题，需要与中国的相关部门与专家进行沟通，以避免他们在标准的形成过程中因对中药缺乏了解而造成不必要的错误。
通过沟通，明确《美国药典》与《欧洲药典》的研究理念。各国药典委员会在植物药质量标准制订过程中体现的思路与理念，形式和内容，各不相同。奥地利国家中医药研究中心主任RudolfBauer与欧洲药典会中药专家委员会主席GerhardFranz博士曾详细地对比了2005版《中国药典》与《欧洲药典》（EP6.0）的异同，可以看到标准制订的思路与理念是相通的，在基本指导思想上是可以通过互相沟通达成共识的。《美国药典》在中药标准制订方面秉持兼容并蓄的态度，把各国和地区制订的最科学合理的标准纳入到自己的药典中。中国药典委员会在与美国药典委员会合作初期，曾直接把我国药典英文版的积雪草、穿心莲两个中药标准递交给美国药典委员会，但因为标准制订的理念与USP差距较大而未被采纳。之后，印度专家制订的这两个中药相关标准则最终被《美国药典》采纳。中药丹参标准则是经过充分沟通交流后，重新修订了原中国药典标准，因为其标准建立的依据阐述的周密而详实，标准的制订内容科学而可行，被美国药典委员会确定为USP植物药标准的模板，并发给印度、加拿大等国推荐参考。欧盟在中药标准的问题上与美国药典委员会态度完全不同。欧盟对中医药进入欧洲市场持相当谨慎的态度，目前《欧洲药典》收载的40个中药标准的制订主要依靠欧盟自己的专家团队。因此，只有加强双方沟通，才能让更多的中药推荐标准被欧洲药典所了解及采纳，并制订出更科学合理的中药质量标准。
通过与欧美相关部门及专家的良好深入的沟通，了解了各自的需求，才能为进一步的合作寻找到契合点。
3.3.2 合作共赢，协调发展
欲实现“中药标准主导国际制订”的战略目标，在国际标准的理念上达成共识协调发展，我们需要与USP及欧洲药品质量管理局（European Directorate for Quality Medicines,EDQM）建立长期合作机制。
①成立双方合作专家委员会，参与到标准的制订过程中，并提供可能的帮助，如在样品收集、中药炮制品标准的建立、制订标准等方面，积极开展合作，共同致力于标准的研究与制订。
②开展学术交流，带动标准理念的协调与共识。每年一次的中美药典论坛为双方在中药标准的研究与建立搭起了一座桥梁，让两国药典的研究理念逐步形成共识。EDQM与国家中医药管理局也在积极促进中药标准进入《欧洲药典》。2013年11月13日~15日在EDQM总部法国斯特拉斯堡召开中医药学术会议由中欧双方专家共同主持，就中药研究现状与未来发展、欧洲中药与草药的发展现状、《中国药典》中药标准与中药相关法规、《欧洲药典》的中药专论研究进展、《欧洲药典》中药与草药专论使用现状等领域进行了主题演讲和广泛的讨论。虽然欧盟对于来自中国的中药标准一直采取冷静观望的保守态度，但逐渐友好和谐的关系一定能打开目前艰难局面，加快开展中药标准深入合作的步伐。
在欧盟连续出台禁止草药出售政策的重压下，中药国际化进程面临新的挑战。目前只有地奥心血康一个品种成功获得注册，而真正属于传统中药的品种如六味地黄丸、牛黄上清丸等知名复方国际注册尚没有进展。可以达成共识的是中药质量标准的国际化将对中成药国际化注册起到促进与推动作用。当一批常用中药品种进入美国、欧洲等主流药典，获得更多的国际认知，必将帮助中成药打开国际化的艰难局面。因此，树立信心，加强自身内功的修炼，建立完善的中药国际质量标准体系，通过与美国、欧盟深入沟通、广泛交流，形成和谐友好的国际关系，在合作共赢中，寻求协调发展是为中药标准国际化提供的几点思考与建议。
参考文献：略。