非阿片类镇痛潜力靶点：从CIPA发现的NGF-TRKA通路
撰文 | 紫薯
2017年3月6日
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引言
（罂粟花是美国加州的州花。作者拍摄）
读了雨里的关于阿片类镇痛药物前世今生的评述（《阿片镇痛药物: 军科院的遗憾和扬子江的奇迹》），获益颇多。这里小结一下非阿片类的一个潜力镇痛靶点：NGF–the TrkA (truck) to successful pain treatment。信息和评论不准确之处，还请读者批评指正。
正文
【CIPA病因的发现】
半虚构场景：为了验证自家祖传秘方及新的红烧肉配方与美拉德反应的关系，买了大块五花肉来试，结果乐极生悲，切肉切到手指头上了，疼的流冷汗。我得感谢这个疼痛应急的条件反射。要不是反应得快，LP的小半个手指要没有了。
有人也许会觉得，刺骨般的疼痛实在受不了，要是感觉不到疼痛就好了。这个不见得，俗话说”No pain no gain”，“痛并快乐着”吗？没有痛苦的付出与保护，快乐也许难以持久。
现实中的例子就是CIPA (Congenital insensitivity to pain with anhidrosis)，先天性痛觉不敏感伴无汗症，一种非常罕见的先天性遗传病，最早在1932年被报道。发生概率大约为一百二十五万分之一，美国2006年登记了17名患者，2009年登记了84名。临床表现为无汗症、角膜溃疡、痛觉缺失等。众多的电影、电视和媒体介绍过这种罕见疾病。如动漫系列《Loveless》中有4个角色，叫“The Zero”，就是一组经过基因改造的无痛觉的超强女战士。电视剧《从未哭过的男孩》中的神秘诊断的一集中介绍了患有痛觉感知障碍的儿童，即是CIPA。患儿的状况首先出现在舌头尖端溃疡，由于舌头反复动作抵制增长的门牙而意外地被咬伤[1]。
由于缺少了疼痛应急反应的保护，患者寿命相对都较短。同时也发现痛觉是和“冒冷汗”在生理上紧密相连的。患者的汗腺其实多是正常的，只是失去了调控机能。
这个疼痛的传递反应有很大一部分就是通过神经生长因子（NGF，Nerve Growth Factor）NGF-TRK通路，特别是滞后疼痛的那一部分。
1996年，Indo Y 等人在《Nature Genetic》杂志上报道，CIPA是由于NGF-TRKA突变引起的[2]。后续越来越多的案例报道，NGF-TRKA功能完全缺失突变会造成CIPA。
NGF最初被发现的功能是在发育期间作为感觉和交感神经元的存活所必需的神经营养因子。后来发现NGF与痛觉感受也关系密切。痛觉对于保护敏感性是必要的，使我们能够避免组织损伤并且在损伤后促进愈合。然而，在成人中，也发现NGF在组织损伤后的伤害感受器敏化中起重要作用。而许多类型的急性及慢性疼痛变得负担多于益处，如持续的慢性炎症，外周神经疼或癌症疼痛在全世界是一个主要的健康挑战[3]。
阿片类药物长期占据疼痛类药物市场的大头，是黄金标准。但由于其长期无法解决的成瘾性和其它诸多副作用，患者期许新的更安全有效的药物。
CIPA给人们带来了启示，抑制NGF-TRK信号通路应该是一个有效的镇痛靶点。
【NGF-TRKA镇痛药物开发策略】
从药物研发策略上看，可以用大分子NGF的抗体阻断中和NGF的活性，或者用小分子抑制剂抑制TRKA的激酶活性来控制疼痛。
TRK受体通路主要由三组不同的配体受体组合构成：NGF结合TRKA；BDNF，神经营养因子-4/5结合TRKB；神经营养因子-3结合TRKC。在痛觉传递通路中，主要是TRKA和TRKB起作用。由于抑制TRKB会造成诸多其它的神经毒性，而且研究发现，选择性的抑制TRKA即可以抑制疼痛。所以，通过抗体抑制TRKA的胞外配体NGF是药物研发的首选目标。
事实上，炎性疼痛 (inflammatory pain) 很多时候是由于炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞大量分泌神经生长因子NGF引起的，包括自身免疫性关节炎等众多的炎症。NGF还可以由非炎性细胞（例如角质形成细胞和内皮细胞）以及其它炎性细胞（例如成纤维细胞和T细胞）产生[3]。
其它的疼痛，如偏头痛/头痛，纤维肌痛或外周神经损伤引起的疼痛，也发现局部NGF的高量表达。正常情况下，NGF具有保护和促进愈合的作用。但在特殊病理情况下，它可能就变得弊大于利。
许多制药公司都在开发自己的NGF大分子单抗，包括RN624（Tanezumab，Pfizer）、JNJ-42160443（Johnson & Johnson）、REGN475（Regeneron）, PG110（Abbvie），AMG-403（Amgen）等。进展最快地是辉瑞的Tanezumab（除了小名RN624，大名都有了）。
光看图中给药的时间间隔和药效，就觉得小分子压力大了。Tanezumab 8周一次给药，可以有效控制关节炎相关的膝盖疼痛[4]。
效果这么好的药，为什么还没批?
这个也是少见的因为效果太好却乐极生悲的研发案例了。
许多重症风湿性关节炎患者，本来一天只能限量活动，比方说走500步，就疼痛难忍，动不了了。可是，用了Tanezumab后，疼痛大大减轻，这些患者感觉自己像是正常人了，每天可以走10000 步。结果时间一长，悲催了，膝关节病情严重恶化。出于安全考虑，辉瑞的骨关节炎（osteoarthritis）3期临床试验被FDA迅速叫停了。这也说明，在药物研发过程中，不光CART会因为脑水肿毒性翻车，效果稳重的Truck(TRKA)也会。
除了NGF的拮抗抗体，ARRAY还设计出了高活性的TRKA小分子别构抑制剂，可以选择性地抑制TRKA，而不抑制TRKB、TRKC和其它激酶。临床前的动物模型显示出良好的抑制疼痛的效果。在疼痛控制上，也许小分子能够在需要起效快，去效快的方向找一找出路。总之，大分子表现好的地方，小分子立足之地不是很多。
从临床试验的结果来看，NGF-TRKA通路并不是所有疼痛的主因。也有许多患者对NGF抗体不反应。看来，标志物的筛选能够更准确的找到可以获益的人群。这个，可能又是液体活检的机会了。NGF的表达量也许就是很好的标志物，可以从血液中检测。
结语
非小细胞肺癌ALK靶向药物Crizotinib（克唑替尼）就有中等TRKA活性。据说ALK阳性患者使用Crizotinib后除了可以抑制肿瘤生长，还会使人安静，感到舒服。这也许是由于TRKA、B的抑制作用造成的。这个NGF-TRK信号通路，没有它不行，可如果发生融合突变，造成持续激活，却会引发肿瘤。致癌的TRK融合突变发生率很低，但几乎在所有癌症类型中都有发现[5]。最近有多个TRKA小分子激酶抑制剂在二期临床试验上用于治疗TRKA融合突变引起的肿瘤。相信更多的临床数据也许能够从侧面给我们提供一些TRKA小分子抑制剂在控制癌症疼痛上的线索。
越来越多的CIPA 案例分析提示TRKA功能突变是造成CIPA的主因，显示NGF-TRKA通路是个有效的镇痛靶点[6,7]。大家对TRKA在疼痛控制上的期望和实践也开始转向冷静和理性。总体上来讲，控制疼痛是治标难治本的，不能因为不疼了，就以为病因解除了。潜在的获益患者还是需要自我保护，量力而行。
据说，辉瑞最近又重启了更多的Tanezumab的临床研究。期待NGF-TRKA能够开出一条安全、有效的通路，造福有迫切需求的疼痛患者人群。
参考文献
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Congenital_insensitivity_to_pain_with_anhidrosis
2. Mutations in the TRKA/NGF receptor gene in patients with congenital insensitivity to pain with anhidrosis. Indo Y, et al. Nat Genet. 1996, 13(4):485-8.
3. NGF – the TrkA to successful pain treatment. Vinayak Kumar, Brandon A Mahal. Journal of Pain Research. 2012, (5) 279–287.
4. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. Lane NE, et al. N Engl J Med. 2010，363(16):1521-31.
5. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. Cancer Discov. 2015，5(1):25-34. Review.
6. NGF/TrkA Signaling as a Therapeutic Target for Pain. Hirose M, Kuroda Y, Murata E. Pain Pract. 2016，16(2):175-82. Review.
7. A Comprehensive Functional Analysis of NTRK1 Missense Mutations Causing Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type IV (HSAN IV). Shaikh SS et al. Hum Mutat.2017 38(1):55-63.
About Roberto
Roberto是一位患有先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）的小男孩。CIPA是一种遗传性疾病，令患者无法感觉疼痛或调节自己的体温。
本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。
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作者： 紫薯
出处： 药时代（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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