中国CRO在药物早期研发中的时间和成本优势——新兴生物技术公司需要考量的因素

前言

衷心感谢Harri Jarvelainen教授, DVM, PhD, DABT, ERT授权药时代翻译他的最新文章。原文标题《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drug development programs: considerations for emerging biotech》，发表时间为2017年2月8日。

对于需要申请IND但资金和时间都有限的小型生物技术公司来说，在中国进行非临床外包是一个很好的选择。这就可以将新药临床研究申请（包括药理、毒理、ADME）的成本从100万美金降低到30万美金。中国CRO的快速的应变性、灵活性和报告的及时性是他们的优势。如果项目涉及到灵长类动物——像现如今多数生物制品一样——节省的成本和时间将更显著。此外，要使新药临床研究申请材料满足双重申报的要求，即美国FDA和中国CFDA的标准，就可以通过合作或许可项目在中国市场的权益来获得前期的收益。

自2000年以来，较多大型生物制药企业将药物发现和临床前开发业务外包给中国企业，中国非临床CRO产业也有了很好的发展，但新兴的医药和生物技术初创公司对中国CRO公司并不了解，他们的非临床业务顾问在给这些公司（大多是美国和欧洲的公司）提建议时，也并不愿意建议将非临床项目外包到遥远又陌生的中国，即使这样做对客户有显而易见的好处。事实上，使用中国CRO可以节省的成本是巨大的，可以使那些过去无法在早期阶段存活下来的企业，有机会完成IND申请，并将项目推进到临床阶段。

在此，我总结了几个在选择中国早期开发外包业务时，需要考虑的几个关键点：

1

CRO的水平（包括国际的GLP认证）

如同中国许多其他事物一样，任何事或物都有低端和高端之分。我将我的重点选择聚焦在一些和西方最顶尖CRO具有同等实力的国内同行上。在我看来现在有3到4家非临床合同研究组织具有出色的运营能力以及坚实的监管检测经历（良好实验室规范认证和良好生产工艺认证），符合全球监管档案管理的要求。

这些年来，中国合同研究组织主要部分的工作是为美国客户而开展的，并包括为了能最终符合美国食药监局申报要求而进行的GLP设计。美国食药监局不会经常按照美国境内的方式方法对中国的GLP设施进行巡检（比如美国是每两年检查一次），而只是将例行巡检列为‘需要’进行的项目，通常每2到3年进行一次。一般来说，假如距离上一次设备巡检时间超过了3年，那么对于此项目方而言本次巡检程度提高的可能性会上升。美国食药监局现场检查经常会持续一周并且针对‘违规’（操作）性的观察是被列在了一个叫FDA-483的函件上面（基本上所有非临床GLP实验室都会收到这个函）。无需多说，拿到一个机构他们的FDA483函件的复印件，对照研究自己还存在的缺陷并找出他们是如何制定出正确合规的方法是很重要的

当谈到欧洲监管意见这一问题的时候，最大的问题是中国不是OECD成员国（不像美国食药监局，欧洲监管机构很少进行海外GLP巡检）。许多中国GLP实验室都对外称自己通过了GLP巡查并且获得了由欧洲OECD官方颁发的GLP证书（被选中的国家经常是比利时）。然而这是一个误导性说法-实际上，作为一个广泛通用的GLP证书，这样的事情根本就不可能存在。理论上来说，如果一家实验室由欧洲当局进行检验并且结果看起来合规，那么他可能就要提供仅供研究的保证说明，这需要在巡查期间出具，并且仅仅是针对进行巡检的机构。幸好，欧洲监管机构正在批准进行申请临床试验的意见，这其中就包括了由那些没有问题的中国合同研究组织实验室所展开的GLP研究。最终上市许可NDA（新药上市许可）可能会很好地让EMA（欧盟药管局）来进行检查，同时我们已经看到这些过去被认为开发的新药有一堆毒理学研究问题的中国合同研究组织所经历的事情，他们现在正在获得被世界广泛认可的新药上市许可批准。

2

双重申报的合规性（包括中国），中国风险资本

中国和美国的GLP研究规定只有很小的区别，所以做些微小的调整后，关键GLP研究就可以按双语和双重标准执行。通常这样做，每个研究的成本会增加10-20%。如果需要增加癌症适应症，中国法规并不要求进行额外的研究（只做方案调整），所以额外的投资对生物技术企业来说是值得的。但是，对很多其他的适应症，中国的IND申请可能要求做额外研究，例如生殖毒性研究 (生育力与早期胚胎发育毒性实验（tier I）、胚胎—胎仔发育毒性试验 （tierII）)，申请文件根据每个案例会有所不同，可以在和中国CFDA的IND前会议上确定。

至于资金方面，如果在申请中包括中国法规，可以大大提高吸引私人资金的可能，如果有本地合作伙伴，甚至可以吸引公共基金。无论你听到的中国经济怎样，中国基金中还是有丰厚的来自私人和政府的资金。在有的省份，生物技术初创企业能够获得超过1000万人民币（140万美元）政府/公共资金。中国风险资本企业也在美国和欧洲成立了公司，在世界范围内，增加对早期生物技术企业的投资，尤其是对可以符合中国法规的项目。

3

知识产权问题

我常常听到来自西方生物制药业同行所表达的一个常见顾虑，那就是知识产权问题。它对于合资企业可能会是个顾虑，特别是像高科技行业中的半导体生产商。而对于已经外包给成熟的合同研究组织来说，这其中潜在的顾虑就少了。然后2011年有一个事件引发了世界的关注。一位合同研究组织的化学家，他为个人利益窃取并卖出了共计两份获得专利的化学成分样本给了一个买家。幸运的是，因为被偷的成分已经在他们各自的专利备档中了，所以产生的后果影响有限。在这个事件之后，主要知名的那些合同研究组织机构都已经请国际知识产权审查员来确保他们知识产权保护的能力水平。如果你已经完成了这些并有一份可用的报告来用作回顾检查的话，那真是太棒了。

4

动物保护

动物保护水平是另一个普遍关注的方面。一般而言，与发达国家的动物保护水平相比，中国的动物保护水平处于发展的早期阶段。无论怎样，CRO公司知道委托方的担忧，也在尽最大努力促使动物保护达到所在地区的水平。对于动物保护的行业标准一般都是参照美国和欧洲的行业标准。目前为止中国大概有60多家实验室通过AAALAC认证。在顶级的CRO公司，实验室遵循最严格的标准，即新执行的欧盟的法规。事实上，比起审计CRO公司的动物保护水平，更应该谨慎的选择动物的供应商，特别是对需要中国南方的灵长类动物的试验。

5

CRO评估

就度量指标来看，如SOPs，工作时间报告标准，培训体系和试验记录等，国内顶级的CRO公司普遍达到发达国家同类公司的水平。

最可能遇到的问题可能是人员流动，中国的年轻的、雄心勃勃的、富有激情的劳动力是流动的。在诸如药物化学的外包合作中，人员流动率高不是一个问题，但是，在面对GLP研究人员流动率和导致新员工缺乏工作经验的问题时，这就可能成为关键，当然也会影响实验操作的质量。找到离职率高的原因是很重要的，这可能会暴露出一些漏洞，这样也可以确保项目主管和项目团队在面对有特殊需求的项目在专业上拥有一定的经验，尤其是一些技术上的需要如对外科手术。此外，在开发的后期所进行的一些研究，如生殖毒性和致癌性的研究，中国的CRO公司也许没有必不可少的历史数据资料库，对于公司来说，这些数据在后期临床研究的改进中可能起到解释的作用。

对于许多生物技术创业公司而言，中国CRO公司所制造的机会就像一阵春风拂面。申报IND过程突然变得可行，甚至通过将临床前研究外包给中国CRO公司的方式，增加了新的融资机会。在中国本土，顶级CRO公司惊艳了首次到访的客人，我亲耳听过有委托方声明，这家公司在其检查过的所有的公司里是最好的。

无论怎样，一个成功的外包经验需要充分的CRO公司评估和选择的程序。尽管事实上中国的CRO公司在迅速的成熟，但是，能够持续完成高质量的GLP的研究项目的CRO公司还是不多的。为了做一个知情决策，确保项目的顺利进行并且获得成功，需要引入第三方来引导CRO公司的发展，第三方可以促进CRO公司的进步，也可以指导CRO公司通过最终的甄选的过程以及后期的计划，发展和上市。中国的非临床外包服务公司的解决方案是为初创生物技术公司提供其特定的需求。

这一份关于中国现有的生物公司外包服务的独立分析基于我之前超过15年在临床前CRO公司工作和与临床前CRO公司合作的经验。

从2012年起，我一直居住在北京。在此期间，我作为独立的顾问，帮助世界性的生物技术公司在中国的CRO公司完成早期开发的外包服务并且完成在中国的CFDA或者美国的FDA的IND申报。在北京工作期间，熟悉了中国的CRO公司，我帮助我的委托方和合作伙伴克服在中国的地理的和文化上的阻碍，与新的CRO公司和其他商业合作伙伴一起工作。