厦大教授原创抗癌新药获美国FDA临床试验许可批件

       该原创抗癌新药K-80003（TX-803）源于张晓坤教授2010年在厦大做出的重要学术发现，它是一种靶向结肠癌等癌症的高表达癌蛋白tRXRα的，高效低毒型靶向抗癌药，能够很好地抑制癌细胞生存并导致细胞凋亡。

        据肿瘤防治研究办公室数据显示，结直肠癌在我国的发病率居肿瘤类第三位，同时我国也是胃癌高发病区，发病率与死亡率均为世界平均水平的2倍以上。研究者在对结直肠癌、胃癌及乳腺癌患者肿瘤组织进行临床样品检测时发现，他们的肿瘤组织中含有大量的tRXRα癌蛋白，也就是说，这类患者体内有足够多的K-80003药物作用的起效对象，用药治疗的成效将十分显著。

       这一判断在K-80003已经成功完成的一系列临床前研究中得到了印证：K-80003在多种动物肿瘤模型中，包括在对目前常用的西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR靶向药物具有抗药性的KRAS基因突变型结直肠癌中，药物治疗的抗癌效果非常明显，同时具有良好的口服吸收性，并且安全性高。在此基础上，FDA临床试验许可的获批，表明K-80003 顺利完成了临床前动物实验这一关键环节，迈向进行人体临床应用实验的新阶段，是抗癌创新药物开发的一个重要里程碑。

       如果K-80003顺利经过临床实验验证，将能够诞生一种低毒副、高疗效的抗癌新药，有望为广大结肠癌患者、特别是具抗药性的KRAS基因突变型结直肠癌患者带来福音，并可能应用于胃癌、肝癌、乳腺癌等其他癌症治疗领域，估计药品的全球市场规模将超过50亿美元/年。

       从发于实验室的科学理论研究，到作用于人体的临床实际应用，张晓坤教授一手带着K-80003，已走过了六载征途，正怀着希望继续前行。目前，著名的美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究院(Dana Farber Cancer Institute)胃肠道肿瘤中心正在负责进行K-80003的临床研究，特莱科生物医药技术（厦门）有限公司承担K-80003的转化开发。K-80003的发现及作用机制研究一直以厦门大学为基地，转化开发也在厦门，已在美国、中国及其他国家获得了专利保护知识产权。

       从根子上的疾病发生原理研究，到原创性发现了独特的药物作用新靶点，最终全新研发了高效低毒的药物分子结构，K-80003就像从无到有塑造了一颗种子，又播种成大树。没有嫁接，没有仿造，可以说，这会是一个真正意义上的、拥有自主知识产权的创新药物，它的研发将为我国从仿制到创新的药物开发史，书写上浓重耀眼的一笔。

（厦门大学药学院 洪昀）

原创抗癌新药K-80003的科研履历

       原创抗癌新药K-80003的作用靶点是tRXRα癌蛋白，这是厦大药学院张晓坤教授发现的一个新型抗癌靶点。tRXRα癌蛋白存在于癌细胞中，能够诱导、促进癌化，也就是说，开发靶向该癌蛋白的药物，将达到针对性地作用于癌细胞的完美效果。在这一创新抗癌机制的理论基础上，张晓坤教授带领团队与厦大化学化工学院黄培强教授团队合作，研发了药物分子K-80003，可以很好地结合于tRXRα癌蛋白，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞，无疑是一种极具开发价值的低毒副、高疗效抗癌新药。

        张晓坤教授的这项重要的学术发现，最早于2010年6月，在肿瘤学的国际顶级学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，以特载文章（featured article）的形式发表并被杂志着重推荐。这篇论文题为NSAID sulindac and its analog bind RXRalpha and inhibit RXRalpha-dependent AKT signaling。在论文的署名上可以看到，厦大药学院的张晓坤教授、周虎教授分列论文的通讯和第一作者，厦大化学化工学院黄培强教授团队为合作方，厦门大学为排序第一单位。

       彼时，抗癌理论的重大发现一经发表，立即受到国内外学术界和新闻媒体的高度关注，论文一度稳居《癌细胞》杂志最受关注文章排名的第一位，美国三大商业广播电视网中的哥伦比亚广播公司（CBS）及美国广播公司（ABC）均对此做了专访和专题报道，国内的《科技日报》等多家报刊媒体也热切关注和报道。

       随后的六年时间里，张晓坤教授坚持创新研究，带领团队围绕抗癌机制与药物研发进行了一系列深入的探索，接连取得令人振奋的成果，将K-80003一步步推向实际应用：

        2011年10月，在肿瘤学国际学术期刊《癌基因》（Oncogene）上发表论文，对结肠癌的机制和治疗方法做出新的探索，阐述了能够抑制肿瘤细胞生长的潜在治疗靶点和药物的新发现。

        2013年2月，在肿瘤学国际学术期刊《致癌作用》（Carcinogenesis）发表论文，揭示癌蛋白tRXRα在肿瘤细胞中的生成机制，并为治疗tRXRα介导的肿瘤提供了新的思路和策略。

       2014年5月，在《细胞》（Cell）杂志的子刊《化学生物学》（Chemical Biology）上发表论文，阐述了K-80003相关药物分子结合于特异癌蛋白tRXRα表面，诱导肿瘤细胞凋亡的新型作用模式。

       2015年5月，在肿瘤学国际学术期刊《癌症研究》（Cancer Research）上发表论文，阐述了靶向tRXRα调控肿瘤炎症微环境的功能与机制，为癌症治疗开辟崭新的道路。

       最近，张晓坤教授课题组在K-80003高效低毒的药用机制研究上又取得了突破性进展，发现了该药可以有效抑制癌蛋白活性这一近乎完美的抑癌机制，这项成果的论文修正稿已送往《自然》（Nature）杂志的子刊 Nature Communications发表。相关抑癌机制论文也将同时在今年4月的《细胞》（Cell）杂志子刊《分子细胞》（Molecular Cell）上发表。

       历时六年多，K-80003原创性科学研究的脉络清晰可循，完整展现了孜孜以求的科学家是如何结合现实问题来探索科学真理，将一项理论成果深化剖析、层层递进、以致实际应用的。这期间，研究者付出的心血难以估量。值得骄傲的是，这些重要学术成果的第一作者均为厦大师生，通讯作者为张晓坤教授，厦门大学为排序第一单位，合作者有暨南大学药学院姚新生院士、厦门大学化学化工学院黄培强教授团队等，真正意义上的“我国自主创新研发”这几个宝贵的金字，将闪耀在来日的抗癌药物成果之上。

（厦门大学药学院 洪昀）

图4：2010年6月，张晓坤教授刊登在Cancer Cell网站首页的特载论文。

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