CFDA警示：这些药品有风险！

4月7日，国家药监总局发布《总局提醒公众注意麦考酚类药品的生殖毒性风险》。

近期，国家食品药品监督管理总局发布第七十四期《药品不良反应信息通报》，警示麦考酚类药品的生殖毒性风险。

麦考酚类药品是免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。麦考酚类药品的生殖毒性风险持续引起各国监管部门的关注。

国家药品不良反应监测中心对麦考酚类药品进行了安全性评价，认为尽管含麦考酚类药品的生殖毒性风险在我国病例数量较少，但其生殖毒性风险在国际上已经得到确认。结合该药品在我国的使用现状，国家食品药品监督管理总局建议：

(一）医务人员根据麦考酚类药品说明书推荐适应症使用该类产品。对于说明书推荐适应症之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病，鉴于目前尚无可靠的循证医学证据，建议医务人员权衡该类药品的风险获益，规范临床使用。

（二）生产企业应加强安全用药宣传，科学推介产品，及时将安全性信息的变更情况告知处方医生；加强上市后研究，为临床合理用药提供依据；及时完善药品说明书安全警示信息。

同日，国家药监总局发布第2期《药物警戒快讯》，曝光了美国、加拿大5起药物警戒信息，具体如下：

• 加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效

• 加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险

• 美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应

• 美国警告吡格列酮的膀胱癌风险 

加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效 

2017年1月，加拿大卫生部发布了醋酸亮丙瑞林缓释制剂（商品名Eligard）复溶操作不当及给药途径错误将影响临床疗效的警示信息。

醋酸亮丙瑞林为促性腺激素释放激素激动剂，适用于晚期前列腺癌（D2期）的姑息治疗。Eligard是醋酸亮丙瑞林的缓释制剂，给药方式为皮下注射，可每1个月（7.5 mg）、3个月（22.5 mg）、4个月（30 mg）或6个月（45 mg）给药1次，以在给药间期维持体内亮丙瑞林水平、持续抑制睾酮。加拿大卫生部分析有关报告发现，复溶操作不当或给药途径错误将降低产品的临床疗效。

Eligard由两支独立的预充式注射器组成。一支为活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支为复溶用的Atrigel系统，两支注射器的内容物必须充分混合方能使用。混合前，必须预先从冰箱中取出产品，在室温下放置至少30分钟。混合时，操作者应连接两支注射器、在注射器间前后推动内容物使其充分混合，持续约45秒直至达到均匀状态。需注意的是，振摇方式达不到充分混合的目的。复溶后，产品的粘性会逐渐增加，因此必须在混合后30分钟之内完成给药。如果没能在规定时间内使用，则应弃用。

加拿大卫生部警示的其他给药错误还包括：使用盐水或无菌水、而非Atrigel系统进行产品复溶，以及通过肌内注射、而非皮下注射给药。加拿大卫生部指出，Eligard仅获批用于皮下给药，不使用Atrigel系统进行复溶将影响产品的缓释和预期疗效，但没有提供肌内注射给药后疗效或临床结局的相关信息。针对上述情况，加拿大近期已更新了产品说明书的“警告与注意事项”以及“用法用量”部分，并对产品包装以及宣传材料进行了更新。加拿大卫生部提醒医务人员及时查阅更新后的、关于复溶操作和给药程序的详细信息，同时还建议如果发生或怀疑发生给药错误，需对患者的睾酮水平进行监测。 

（加拿大卫生部网站） 

加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险 

加拿大卫生部在美国食品药品管理局（FDA）对全身性（口服或注射）氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性（停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上）和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症）、周围神经病变（累及神经的损伤或异常）、重症肌无力（慢性自身免疫性疾病）恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀／自伤、惊厥（癫痫发作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和视觉障碍。

本次审查期间，加拿大卫生部识别了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能（29例）或可能（49例）相关。其余病例提供的信息不足，或者持续性致残报告不太可能与使用氟喹诺酮类药物有关。大多数副作用病例来自115份报告，并且与持续性致残相关，包括肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症或异常）、周围神经病变（累及脊髓和脑以外神经的损伤或异常）和中枢神经系统疾病（与脑疾病有关）。现行安全性信息包含肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统的副作用。但是，所有氟喹诺酮类药物的安全性信息均不包含上述事件持续的可能性。关于氟喹诺酮类药物使用相关副作用的持续性和致残性，科学和医学文献中的信息极少，但支持氟喹诺酮类药物使用与持续性致残相关，特别是在肌腱病变和周围神经病变等副作用方面。

鉴此，加拿大卫生部认为，一些与氟喹诺酮类药物使用有关的已知副作用可能具有持续性和／或致残性，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病。考虑到氟喹诺酮类药物在加拿大的高使用率和审查的信息，评估认为这些属于罕见副作用。加拿大卫生部建议更新所有氟喹诺酮类药物的安全性信息，纳入上述罕见但严重的风险信息。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药（口服或注射）氟喹诺酮类药物的安全性信息。此外，将发布和分发信息更新和医务人员告知函，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述信息。

此外，加拿大卫生部还与药品安全性和有效性网络（DSEN）以及加拿大药物和卫生技术局（CADTH）共同合作，进一步开展研究，更好地了解氟喹诺酮类药物在加拿大的应用。2016年10月6日，加拿大卫生部已经成立了抗感染治疗科学专家咨询小组，讨论氟喹诺酮类药物使用相关风险。该专家组建议，更新氟喹诺酮类药物的安全性信息，发布和分发风险通告，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述潜在风险：一些已知副作用，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病可能具有持续性和／或致残性。 

（加拿大卫生部网站）

 美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应 

2017年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告，使用广泛的含葡萄糖酸氯己定皮肤杀菌剂产品报告了罕见严重的过敏反应。过去几年内，此类产品相关的严重过敏反应报告虽然罕见，但是数量持续增加。因此，FDA要求含葡萄糖酸氯己定杀菌剂的非处方药生产商在药品说明书上增加相关风险警告。治疗牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔贴片处方药标签已经包含了严重过敏反应风险的警告。

FDA提示患者和消费者如果出现严重过敏反应，应该立即停止使用含葡萄糖酸氯己定产品并就医，或者拨打911求助电话。这些反应可能会发生在用药后数分钟之内，症状包括哮喘或呼吸困难、面部肿胀、荨麻疹，可能会迅速进展为更严重的症状：重度皮疹或休克，这是身体血流不充分时发生的一种危及生命的状况。医务人员在推荐或处方葡萄糖酸氯己定产品之前，应该询问患者是否发生过任何抗菌剂的过敏反应。建议患者，在使用产品时，如果发生任何过敏反应的症状应该立即就医。如果确定或怀疑患者既往发生过对葡萄糖酸氯己定的过敏反应，应该考虑使用替代抗菌剂，如聚维酮碘、酒精、苯扎氯铵、苄索氯铵或对氯间二甲苯酚（PCMX）。

在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中 ，1969年1月1日-2015年6月4日全球共有43例与葡萄糖酸氯己定外用产品使用相关的过敏性反应病例报告。其中24例的报告时间是2010年之后，即我们发布1998年公共卫生通告之后。所有病例均是严重病例：26例报告了危及生命的结局、12例需要住院治疗，还有2例归因于过敏性反应导致的死亡。43例报告中39例报告了与皮肤、呼吸系统、胃肠道过敏反应症状相关的低血压，12例报告了组胺或类胰蛋白酶水平升高。所有43例病例与含葡萄糖酸氯己定产品使用的时间相关性均为阳性，所有病例报告的反应均发生在产品使用当天，7例报告了再激发过敏反应阳性。1971-2015年之间的医学文献报导了8例与葡萄糖酸氯己定外用产品相关的过敏性反应病例，这些病例没有上报至FAERS。国家产品损害电子监测系统-药物不良事件联合监测数据库（NEISS-CADES） 2004-2013年间检索到1例过敏反应，患者是一例11岁男童，在门诊使用葡萄糖酸氯己定外用溶液进行清洁之后，发生了严重过敏反应。

葡萄糖酸氯己定主要是OTC产品，用于手术前和药物注射前的皮肤清洁和准备，以减少可能导致皮肤感染的细菌。此类产品剂型包括溶液、洗剂、海绵和药签，有多种不同的商品名和仿制药名（参见葡萄糖酸氯己定药品说明）。葡萄糖酸氯己定也有处方药，包括治疗牙龈炎的漱口药和治疗牙周病的口腔贴片。1998年FDA曾发布公共卫生通告，向医务人员提出了含葡萄糖酸氯己定的医疗器械，如敷料和静脉输液管线相关的严重过敏反应的风险警告。 

（FDA网站）

 美国警告吡格列酮的膀胱癌风险 

2016年12月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告称，根据最新审查结果，FDA得出结论，认为使用2型糖尿病治疗药吡格列酮（艾可拓、Actoplus Met、Actoplus Met XR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌风险。含吡格列酮药品的说明书中已包含了关于该风险的警告，FDA此次更新说明书以加入其他研究的结果。

吡格列酮获批用于结合饮食和运动改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，该药通过增加机体对胰岛素的敏感性而发挥作用。胰岛素是一种帮助控制血糖水平的天然激素。如不予治疗，2型糖尿病可导致严重问题，包括失明、神经和肾损害以及心脏病。

2010年9月和2011年6月，FDA根据一项十年流行病学研究的中期结果向公众发布吡格列酮引起膀胱癌的风险警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮药品的说明书，以纳入关于该风险的信息，并要求生产商调整并继续实施该项十年研究。此次评估FDA审查了有关吡格列酮与膀胱癌的流行病学研究，包括上述十年流行病学的最终结果以及其他公开发表的流行病学研究结果，虽然这些研究结果呈现出不一致性，但FDA最终评估结果还是认为吡格列酮可能增加泌尿系统膀胱癌的风险。

FDA建议，医务人员应禁止活动性膀胱癌患者使用吡格列酮，在有膀胱癌病史的患者使用吡格列酮前应仔细考虑获益和风险。如果患者使用吡格列酮治疗后出现下列任何体征或症状应及时就诊，因为这些症状可能是由膀胱癌所致：尿中带血或尿液颜色发红、新发尿意强烈或恶化、尿痛。 

参考文献：

1．Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al.Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in personswith diabetes. JAMA 2015;314:265-77

2.Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016 Mar 30;352:i1541.

3.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.

4.Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016;18:266-73. 

（美国FDA网站）