【释疑】被误解的真实世界研究
近年来，真实世界研究在全球范围内越来越得到重视。国内许多制药企业也逐渐认识到真实世界研究的重要性，纷纷开展大规模的真实世界研究。一些研究计划入选的患者达到几万甚至几十万例。
作为传统临床研究的重要补充，真实世界研究运用来源更为广泛的真实世界证据，对药品的研发和疾病控制起到越来越重要的作用。
那么，究竟什么是真实世界研究？这个概念对于大多数的临床研究人员来讲一直比较模糊。
包括笔者本人在内的临床研究从业人员也曾认为真实世界研究就是根据患者实际的医疗情况收集数据而进行的非干预性研究。实际上这是一种误解。真实世界研究的概念更为广泛，涵盖了除了对特定患者人群严格设计、严格质量管理之外的所有类型的研究。Rachel E. Sherman博士在2016年12月《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表的文章“Real-World Evidence-what is it and what can it tell us?”中对此进行了阐述。
Sherman博士说，“真实世界数据是指医疗卫生系统数据中，除了经典临床研究数据以外的所有数据，包括来自医院电子病历系统的数据、医药费报销数据，药品或者疾病的登记研究数据、患者个体医疗设备数据以及健康管理软件的数据等”。“由于传统的临床研究难以将研究中的发现推广到更为宽泛的人群和医疗卫生单位、难以反映产品使用过程中遇到的真实情况，真实世界研究可以作为传统临床研究的补充”。也就是说，真实世界研究是相对于经典的临床研究而言的，除了经典的临床研究以外所有的研究。
真实世界研究的数据来源无疑更为宽泛。Sherman博士在文章总结时写道：“真实世界数据同其他研究数据的区别主要是数据来源的不同。”
更为重要的是，Sherman博士指出：“真实世界研究并不排斥有计划的干预和随机。”也就是说，研究过程中是否进行了干预，以及是否采用了随机的方法，并不是真实世界研究同经典临床研究的区别。真实世界的概念，并非完全不干涉患者的正常诊疗程序，只是干涉的程度没有达到严格控制的经典临床研究的程度而已。
目前国内越来越多开展的真实世界研究，是符合真实世界研究的定义的。例如，现在很多药厂开展的真实世界研究，只入选使用了某种产品的患者，或者针对某种患者采用不同的剂量，观察疗效和安全性。这可以看作是一种干预，但仍然属于真实世界研究。这种研究设计，相对于以是否患有某种疾病为入选标准的Registry（登记研究）而言，效率更高。因为登记研究可以入选那些没有用过药或者使用了其他药品的患者。
同时，将随机的方法应用于真实世界研究，可以让真实世界研究效用更高。随机的方法有利于减少混杂因素，降低偏倚，让研究的结论更为稳健。
但是，就国内实际的真实世界研究的操作而言，干预和随机都会提高研究在操作上的难度。例如：如果进行了干预，那么在患者知情同意方面，要求会更高。如果出现了对患者的损害，如何进行赔偿？在伦理方面会有更高的要求。所以，针对不同类型的真实世界研究，在伦理和知情同意方面应该有不同的要求。
同时，真实世界研究的“随机”与经典临床研究的“随机”，在操作也应该是不一样的。
对于经典的临床研究而言，所谓“随机”，是让每位受试者都有同等机会进入其中的一组。所以，“随机”往往需要双盲来协助，否则研究者或患者有意向让患者进入某一组，就会破坏随机，产生偏倚。
但是，对于真实世界研究而言，可能没有这样高的要求。例如，有一个随机对照的开放设计的真实世界研究，试验药是一种新药，对照药是老药。患者对新药更有信心。每次患者被随机到新药组，患者会继续临床研究。如果分配到老药组，患者就立刻退出，这样就会导致两组间的不平衡，新药组入选的患者多，老药组入选的患者少，甚至有患者重复入选，直到成功被随机到新药组才继续研究的情况。这时可以采用动态随机的方法，也就是编写特定的程序，让每个患者在入选的时候进行动态随机。如果患者随机到老药组后立刻退出研究，那么下一个患者在随机的时候，被随机到老药组的几率增加，以维持两组间人数的动态平衡。但这种方法随机的结果，应该是喜欢新药的患者在新药组多，喜欢老药的患者或不在意的患者在老药组多，这样还是会产生偏倚，但这种偏倚对于真实世界研究而言，可能是可以接受的。
总而言之，真实世界研究同经典的临床研究的区别，不是在于是否有“干预”，也不是在于是否有“随机”，而是在于获取数据的来源的不同。
■编辑 余如瑾
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