研究人员于《Nature Genetics》上推出新的计算方法，检测了癌症基因图谱中19种癌症的4000个肿瘤组织，通过蛋白质三维结构来识别突变-突变（mutation–mutation）和突变-药物（mutation–drug）的分类，确定了800多种具有前景的可药化的突变点。

近年来，成千上万的肿瘤组织序列已被识破，癌症基因组数据的累积正与日俱增。绝大多数的突变是偶然的，在肿瘤发展中也许并没有明显的作用。近年来，科学家开发了多种计算方法旨在辨别突变列表中的癌症驱动突变，包括开发计算方法来寻找突变率较高的基因、配对互斥或存在共病突变的基因，或寻找线性DNA或蛋白序列存在临近突变的基因。

目前，突变对蛋白结构的影响尚未得到系统的分析，但近期的研究正朝这个方向发展。6月13日，研究人员在《Nature Genetics》杂志上提出了一种新的计算工具——HotSpot3D，可通过蛋白质三维结构来识别突变-突变（mutation–mutation）和突变-药物（mutation–drug）的聚类关系，并找出这些聚类与功能突变、结构域以及蛋白之间的对应关系。研究人员通过检测癌症基因图谱中19种癌症的4000个肿瘤组织，确定了6000多种聚类的相互作用，而大多数的相互作用是无法通过常规方法检测到的。此外，研究人员通过药物与变异之间的多维相互关系确定了800种具有前景的可药化的突变点，对未来癌症疗法有很大意义。

在该研究中，研究人员确定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369个罕见突变，还确定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99个中位复发突变，所有聚类都具有潜在的功能影响。

图片来源：Nature Genetics

如图a所示，与癌症相关性最高的五大蛋白为TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，这与预期的结论相同，编码这些蛋白的基因在癌症中的突变率最高。图b所示，蛋白之间集群，与癌症相关程度越大的蛋白之间的亲密性越高。

研究人员发现48个蛋白激酶与21种药物相互作用，图片来源：Nature Genetics

研究人员确定了394种突变-药物（mutation–drug）集群，包含了153种药物和359种基因之间的，确定了844种突变在候选药物靶点上具有很大前景。下图为与癌症相关性较高的具有前景的候选药物靶点（突变点）。具体844种突变，请点击Nature Genetics 全文（Nature Genetics——Supplementary Table 18 (127 KB)。

备注：本文图片、表格及文字整理自Nature Genetics官网。

  

参考文献

Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types             

文献检索：10.1038/ng.3586

（转自：肿瘤免疫细胞治疗资讯）

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