高选择性c-Met抑制剂沃利替尼——NSCLC靶向治疗新星

但是，耐药是影响EGFR-TKIs疗效的最大挑战，除T790M突变外，c-MET扩增/过表达是EGFR-TKIs获得性耐药最常见的分子生物学机制。

肝细胞生长因子/c-MET信号通路在NSCLC的发生、发展及NSCLC患者对EGFR-TKIs的耐药方面都起着重要的作用。c-MET扩增或过表达被认为可能是继EGFR和间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因之后又一特征性的基因突变，是目前靶向治疗研究的热点。

沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和记黄埔医药（上海）有限公司和阿斯利康公司共同开发的一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂（IC₅₀ 4nM）。在一系列临床前肿瘤动物模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对携带c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等异常的肿瘤具有显著的抑制作用。

沃利替尼在晚期癌症患者的临床试验中显现出良好的安全性，耐受性及药效/药代动力学特性, 其在多种肿瘤类型中表现出良好的抗肿瘤活性。目前，沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤，包括非小细胞肺癌，肾癌，胃癌及结直肠癌等，在多个适应症中都即将进入关键研究。

EGFR-TKIs治疗后的NSCLC患者中仍有5~22%是由于MET基因扩增而引发的获得性耐药。目前，对于这类“难治的”NSCLC患者，c-MET抑制剂联合EGFR-TKIs或许能够为他们后续治疗增添更多希望。

沃利替尼是经过对274个激酶的筛选而证实的一种高选择性ATP竞争性c-Met抑制剂。2015年ASCO大会上报告了沃利替尼和奥希替尼联合用药治疗伴有EGFR突变的肺癌患者的多臂Ib期临床试验结果（TATTON研究）^[1]。受试者接受每天600mg或800mg剂量的沃利替尼联合80mg（每日一次）奥希替尼的用药治疗，初步研究结果显示：参与研究的11位可评估的患者中，在数据截至期已观察到6位得到了部分缓解（包括经验证的和未经验证的）。在7位T790M验证为阴性的患者中，有4位得到了缓解。

基于TATTON研究中已获得的鼓舞人心的早期数据，2016年阿斯利康与和记黄埔医药启动了沃利替尼以EGFR突变非小细胞肺癌为适应症的全球II期临床试验。此试验是一项单臂全球II期临床试验，沃利替尼与奥希替尼联合用药治疗EGFR- TKI耐药的晚期NSCLC患者。

此外，沃利替尼与吉非替尼联合用药在有Met基因扩增的EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC HCC827C4R 模型中具有协同效应。2016年ASCO大会上报告了沃利替尼联合吉非替尼治疗EGFR-TKIs治疗后进展的NSCLC患者的Ib期临床试验结果^[2]。受试者接受每天600mg或800mg剂量的沃利替尼联合250mg（每日一次）吉非替尼的用药治疗，初步研究结果显示：沃利替尼和吉非替尼联合治疗显示出了良好的安全性和耐受性。

研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（MET exon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20~30%。肺肉瘤样癌（PSC）是一类罕见的、低分化的非小细胞肺癌，目前对PSC的治疗尚无有效的治疗手段。

临床前研究证实沃利替尼在有MET exon 14-skipping的NSCLC H596模型中具有抑制作用^[3]。为了满足此类罕见病患的治疗需求，2017年初和记黄埔医药宣布在中国正式启动沃利替尼以局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）为适应症的Ⅱ期临床研究，此项试验是开放的单臂多中心临床Ⅱ研究，用以评估沃利替尼单药治疗MET异常的局部晚期或转移性PSC患者的药效和安全性。

最后，我们期待沃利替尼在NSCLC领域多项临床实验顺利开展，为中国乃至全球NSCLC患者带来新的希望。

[1] Oxnard, et al. Preliminary results of TATTON, a multi-arm Phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736, AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer.

ASCO Annual Meeting, Chicago, May 2015

[2] Yang JJ, et al. Preliminary results of a phase Ib trial of savolitinib combined with gefitinib in EGFR-mutant lung cancer. ASCO Annual Meeting, Jun 2016.

[3] Barry E, et al. Activity of Savolitinib against MET Ex14 mutations and resistance to METi through decoupling from MYC expression. AACR,Apr 2016.

（来源：和记黄埔医药）