唯有脚踏实地，才能从容面对“仿制药一致性评价4大指导原则”
编者：随着总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则通告的发布，似乎一切”尘埃落定“，唯有脚踏实地，才能从容面对。笔者从事药学研究十多年，细细品味这4大指导原则，单从药学研究现场核查来看，然而始终逃不出大家都能耳熟能详的“真实性、一致性、数据可靠性”，另外增加了“研制过程的合规性”，这与CFDA一直要求的现场核查，变了吗，变了吗，变了吗？笔者从“仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则”进行浅析，与大家分享交流。
中国不缺药学研究的大咖们，也不乏常有高规格的药学研究学术交流及会议，然而中国的仿制药为何始终“安全而无效”呢，有的人会说，这是中国的国情，这是老板们决定的事情；有的人会说，中国的工业水平还达不到，原辅料不行、仪器设备不行等等，然而，我们自己真的认真去做了吗？真的研究透了吗？真的能承担安全用药的责任吗？也许这就是值得深思的地方。言归正传，我们一起来说说“仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则”，摘录几条与大家一起共勉。
一、目的
一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。何为“合规性”，这就是对“真实性、一致性和数据可靠性”的一个总结，要有一个完整的药学研究质量控制体系，做到有理有据。举个列子：在药学研究中，出现实验失败、实验数据存在误差很正常，出现这种情况你该怎么办？有没有相关误差分析的管理文件，如SOP等。
二、组织（在此就不在赘述，大家可以自己下载查阅）
三、程序
（一）国内仿制药品
1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。
2.检查组一般由2—3名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验（针对以前现场核查的人员，元芳，你怎么看？至少这次是真的了！）。检查组按照检查方案开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》（附2）。
3.省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。
4.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。
四、基本要求
（一）真实性
开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。
（二）一致性
1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、生产现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的处方、生产工艺、原辅料来源、生产车间与设备应当一致。
2.涉及处方和生产工艺变更的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。
针对以上几点，不想多说，和以前没有什么差异。但文中提到“诚实守信”，大家可注意了，信用问题国家可是越来越重视了！
（三）数据可靠性
应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据可靠性。其实这里从字面上看，大家都能理解，但是能做到的恐怕不多，多多少少总有那么些缺陷，这是为什么呢？其实还是缺少对质量管理的认识，即便有了，又有几个能有效而严格的去执行呢？
（四）合规性
1.一致性评价过程应当在符合药品相关法规和质量管理体系的条件下开展，并且具有相应的管理规程，确保工作受控、合规。这里也说出了我的心声，然而纵观医药研发公司，似乎都有这种质量管理体系意识，也建立了相关的管理文件，但是又有几个认真去执行了呢，这套文件是否适合自己的公司呢？这里需要去深思，千万不要把这些质量管理文件当成档案封存。质量管理体系应该贯穿整个研发过程，建立药学研究质量管理规范对提高药学研究质量具有深远的积极意义。
2.一致性评价中涉及的生产和质量管理活动，应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的要求。
五、核查要点
（一）处方工艺研究与样品试制
1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品处方、生产工艺、原辅料来源、生产车间与设备，应与拟供应市场产品的商业化产品相一致（认为认为：此处应该针对仿制药一致性评价品种，其他品种应该视情况而定，但不低于商业批的十分之一。）。如涉及变更的，应进行科学的处方工艺研究和验证，并记录研究的过程。
2.如涉及工艺及处方研究，是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
3.如涉及样品试制，样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求。试制样品的生产、检验、质量研究与评价过程是否有具体记录。
（二）药学研究与体外评价
1.体外评价、质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究/评价项目相适应的场所、设备和仪器。
2.研究/评价期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究/评价时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。
3.用于体外评价、质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制、生产时间的关系是否相对应。
4.所用的对照品/标准品是否具有合法来源及来源证明，如为工作对照品，是否有完整的标化记录且在效期内使用。
5.所用的参比制剂是否具有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。是否有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。是否有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，是否与实际的研究/评价时间一致。
6.质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（溶出度、有关物质、含量测定等）是否有完整的实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。
7.药物溶出度仪是否有进行机械验证。（针对溶出仪的要求，在此不做评论，只能说，要求的多总是好的，做溶出的厂家发财了，一次机械验证可是要4000大洋啊！）
（1）溶出杯、篮、篮（桨）轴是否符合中国药典要求。
（2）是否具备校准的测量工具，如倾角仪、百分表、转速表和温度计等，是否符合相关的计量要求。
（3）是否对药物溶出度仪进行机械验证，如溶出度仪水平度、篮（桨）轴垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯与篮（桨）轴同轴度、篮（桨）轴摆动、篮摆动、篮（桨）深度、篮（桨）轴转速、溶出杯内温度等，验证记录是否完整。
（4）是否对药物溶出度仪进行周期性的机械验证。（周期是多长？半年，元芳，你认可吗？）
（5）必要时，可对溶出仪的机械性能进行现场考察，以确认其是否满足《药物溶出度仪机械验证指导原则》的要求。（怎么进行机械性能现场核考察，做一下免费的机械验证？呵呵）
8.溶出曲线的考察是否包含了以下内容：
（1）检查参比制剂溶出行为的批内和批间均一性。
（2）对于光照、湿度、温度比较敏感的以及易氧化的参比制剂，是否检查了参比制剂溶出曲线的稳定性。（这里面似乎解释了，稳定性实验中是否考察溶出曲线，恕我愚钝，如果稳定性实验中溶出曲线不合格了，难道已经通过的BE实验还要重新来一次？对光照、湿度及易氧化的产品不能冲包材上或者工艺上去解决？反正我比较迷糊，反正实验多做了总是好事吧，哈哈！）
（3）是否采用多种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。
（4）体外溶出试验方法（含多个溶出介质）的专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围和耐用性等是否有验证数据。
（5）是否采用规定的评价方法来考察溶出曲线相似性。
9.必要时，可进行现场考察，以确认申请人是否能重现申报资料中的比对结果。（这点可要注意了，一定要你重现的话，说明专家已经对实验结果或者申报资料产生了疑问，一般是很难重现的！）
10.体外评价、质量、稳定性研究的相关数据、图谱是否满足数据可靠性的要求。为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。
（1）计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。
（2）计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。
（3）原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。
（4）体外评价、质量、稳定性研究实验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。
（5）是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。
（三）委托研究
1.如有委托其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。
2.必要时，应当对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。
3.申请人应当对委托研究的内容进行审核，并对申报资料和数据负有最终责任。
六、判定原则
（一）研究情况及条件经实地确证，以及对研究过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”。
（二）发现以下情形之一的，核查结论判定为“不通过”。
1.发现真实性问题；
2.存在与申报资料不一致；
3.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源；
4.存在严重的数据可靠性问题的；
5.不配合检查，导致无法继续进行现场检查。
本人是笔者针对CFDA发布的仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则进行的浅析，仅供大家交流学习，如有不妥的地方，望批评指正，互相探讨，共同进步，谢谢！
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注明：单位名称+研究方向！