菁语良研-7 ▎浅谈我国药品上市后再评价

2017年06月05日 18:45 冠勤医药

药品上市后再评价的必要性

　　药品上市后再评价是药品上市前评价的延续，是全面评价药品不可缺少的一个环节。

　　1、通过再评价可以发现新药上市前未发现的风险因素。

　　新药上市前要经过一系列严格的动物实验和临床研究后才能够被批准上市。但上市前的研究，无论从时间上还是从临床研究的数量上来讲都有一定的局限性，例如病例数少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严等。因此，一些发生频率低于1%的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADR、药物相互作用、更多人群应用的有效性等均难以发现。

　　2、通过对上市后药品不良反应的监测，对ADR 信号的分析、调研与评价, 可以发现存在于药品生产环节、流通环节和使用环节的风险信号，从而为药品监管部门制定相关监管政策提供依据。

　　3、上市后再评价工作还可以鼓励创新药品的研究与开发,确认新发现的适应症并对指导和规范临床合理用药、加强药品市场监管等均具有重要意义。

　　4、从企业自身发展的意义上讲，进行再评价的企业，对其生产的产品可以有更加清晰的认识，从而可以规避潜在的风险来减少不良反应的发生。这不仅有利于企业的长远发展和企业的名誉，也是企业应当承担的社会责任。

药品上市后再评价的法律法规不健全

　　但是我国药品上市后再评价工作起步较晚，相关法律法规不健全。

　　1、第1篇关于药品上市后再评价的文献时与1994年发表在《中国药房》上的《上市后药物再评价的现状与展望》。

　　2、最早以法规形式提出“药品上市后再评价”一词，是在2001年发补的

　　《药品管理法》，从法规要求角度对药品上市后再评价进行了限定，但仍属于原则性的阐述，尚缺乏实施细则的说明。

　　3、2009年2月，国家药监局发布了《药品上市后临床试验指导原则(草案)》，对上市后药品临床试验设计目的、试验设计规范，试验操作规范等关键内容进行纲领性规定。

　　4、2009年5月，国家食品药品监督管理局召集相关专家起草了《药品再评价管理办法(草案)》，对药品再评价的定义、分类、主管及负责部门、备案及管理、结果的评价、发布、风险控制与管理等均有明确规定。

　　5、2010年9月印发《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则(试行)》，旨在规范和指导中药注射剂安全性再评价工作。

　　6、2011年11月发布《已上市中药变更研究技术指导原则》，主要包括变更药品规格或包装规格等内容，用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面变更研究。

　　总体而言，很多药品再评价技术规范还没有正式发补，试行技术指导原则更新速度较慢，不能适应当前再评价临床试验发展。

药品上市后再评价的概念模糊

　　由于我国上市后再评价相关法规制度的不健全，相关概念也欠明晰，导致很多药品临床评价人员并不十分明确药品Ⅳ期临床试验、上市后再评价、上市后研究的区别与联系，如认为上市后再评价就是指Ⅳ期临床试验，认为上市后再评价就是上市后研究等。

药品上市后再评价与IV期临床试验的区分

　　Ⅳ期临床试验：虽然也定位在上市后阶段，但其关注的重点是药品经广泛人群应用后所表现出的有效性和安全性，而且是按照法规要求进行的，对样本量有明确要求，需2000例以上，可以不设对照。

　　上市后再评价：不仅仅关注扩大应用人群后的疗效和不良反，还包括上市后经济学评价，同时，还应根据药品上市前研究情况以及上市后研究需求，有针对性地对生产工艺、生产质量、药理学、药效学、毒理学、生态学等非临床研究内容进行再评价。故近年来提出药品上市后系统研究理念，强调以评价与机制研究作为总体研究思路，才能使药品再评价走得长远。

　　因此，上市后再评价可以笼统地分为临床再评价与非临床再评价两方面内容，而Ⅳ期临床试验是具体提出并给予清晰定义的药品上市后再评价内容之一，属于药品上市后临床再评价范畴。

药品上市后再评价与药品上市后研究的区分

区分项目	上市后研究	上市后再评价
发起者	上市后研究多为自发的、主动的研究行为。	药品上市后再评价多为法规要求的、被动的再评价。
研究内容	研究内容广泛，不仅可以涵盖药品再评价内容，还可以是对于药品某方面药理作用特色的探索性研究。	以安全性再评价为首要，但也注重有效性、经济性等研究。
研究规模	样本量受试验目的及性质影响，依统计学样本含量估算而定。	多规模较大，常要求上千例，尤其是安全性再评价，如上市后安全性监测，可达数万例。

　　虽可以简单地将药品上市后研究与上市后再评价区分开来，但区分两者的界限不是绝对的，如上市后再评价虽然多为法规要求，但也有企业自主发起的，符合法规要求的临床再评价。不过再评价研究耗费巨大，并不是所有制药企业都有能力及精力去主动开展。而在无明确法律授权情况下，在法理上存在义务与权利的不对称，也影响了企业开展药品再评价。

　　笔者认为，对于药品Ⅳ期临床试验、上市后再评价、上市后研究而言，虽然可以大致地区别，但彼此仍有交融，难以截然分开。就其涵盖范围来看，上市后研究所指最为广泛，上市后再评价与Ⅳ期临床试验是其具体限定并分离出的特定研究类型之一。

药品上市后再评价的研究方法

　　药品上市后再评价在研究目的、意义、实施、统计等方面，均不同于上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市后Ⅳ期临床试验，因此，经典的随机对照临床试验并不是药品上市后再评价的首选设计类型，而随着真实世界研究理念的提出及推广，其与药品上市后再评价的研究目标高度契合，隶属于真实世界研究的实用性随机对照试验、比较效益研究、医院集中监测等，被倡导用于药品上市后再评价设计。

　　但也应认识到药品上市前及上市后所开展的研究及评价，既不全面，也不均衡，因此，上市后再评价兼顾和完成上市前评价需求，是常出现的现实情况，这使得上市后再评价设计不能绝对限定到真实世界研究，而是依据药品评价的实际开展情况，结合药品再评价需求，综合考虑选择设计类型，才是最适宜药品上市后再评价方法。

药品上市后再评价发展趋势

　　我国已出台一系列有关药品上市后再评价的指导原则或管理办法，以规范、加强和推进药品上市后再评价的实施，体现出国家药监管理部门对药品上市后再评价研究的关注和重视。相信随着提高药品上市后再评价内涵认识，探索药品上市后再评价技术方法，定能使药品上市后再评价成为保障人们健康的有力措施。

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（如需探讨相关问题，可联系：阿杜-18526406859）

王菁：天津冠勤医药科技有限公司临床总监;南开大学生命科学学院硕士;近3年的药品注册管理经验;近10年的临床试验管理经验，主持过多项临床试验，主要领域涉及肿瘤科、呼吸科、泌尿科、眼科、耳鼻喉科、感染科、艾滋病等，与国内众多知名专家保持良好的合作关系。

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2016-11-15 汇聚南药 ID:33832227

自2015年10月以来，人类遗传资源审批在医药领域尤其是临床试验方面越来越热，它和临床试验到底有什么样的关系呢?

今天在这里我给大家做一个详细的解读。

事实上，关于人类遗传资源的管理，科技部人类遗传资源管理办公室(以下简称遗传办)在1998年就颁布了《人类遗传资源管理暂行办法》(国办发[1998]36号)(以下简称《暂行办法》)，初衷是针对国际合作研究项目，限制外国机构获取不当利益，针对有价值的遗传家系和特定封闭人群样本出口，并未将临床试验涉及的样本纳入。

直到2012年，遗传办希望将条例上升到立法层面，制定了《人类遗传资源管理条例(送审稿)》，明确将管理对象从基础研究扩展到临床试验领域，针对外资背景申办的非遗传家系和特定封闭人群的药物临床研究，但该管理条例至今未发布定稿。由于没有具体实施细则，从2012年到2015年的三年间，条例并未真正实施，多是“走过场”。

2015年10月1日，《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》(以下简称《新指南》)正式实施，按照《新指南》要求，只要是从中国病人采集的样本包括但不限于全血、血清、血浆、组织、唾液、尿液、头发等样本都属于遗传资源。所有具有外资引入的企业参与的临床试验都必须在遗传办审批后才能启动，无论是否出口出境。

2016年1月，科技部网站公布了《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可服务指南》的常见问题，适用于对在中国境内从事的中国人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境等事项的规范和管理。

虽然距离现在时间也不短了，但是还有经常遇到企业提出很多的疑问，今天我就人类遗传办审批相关疑问给大家做一下分析解答。

问：需要审批的人类遗传资源的范畴包括哪些?

答：根据《暂行办法》的规定，人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸(DNA)构建体等遗传材料及相关的信息资料。采集适用于涉及中国境内人类遗传资源，包括重要遗传家系和特定地区人类遗传资源的采集活动;收集适用于以保藏或国际合作为目的人类遗传资源的收集活动;按照国家相关法律法规规定禁止人类遗传资源买卖，以科研为目的的人类遗传资源转移不属于买卖;出口、出境适用于将人类遗传资源转移到境外的情形。

范畴这么多，咱们开展临床试验仅需要关注“收集适用于以保藏或国际合作为目的人类遗传资源的收集活动”这一项就可以了，因为临床试验对应这一条。

问：所有临床试验是否都需要向科技部申报审批这个文件?

答：那倒不是，如果参与临床试验的任何一方为外资或中外合资形式(如申办方、CRO等等)，那么您就中标了，就需要申报。这样的临床试验被定义为“以国际合作为目的的人类遗传资源的收集活动”，因为试验过程中必然会涉及到采血(安全性检查或BE试验的血样采集等)。

问：已批准项目在执行过程中需要新增样本检测指标的，应该如何操作?

答：已批准项目在执行过程中应严格按照科技部批准的内容和范围开展活动。在实际操作中确需增加样本检测指标的，应当按照原申请程序重新办理审批手续。

问：以往获批的项目通过率是多少?对药物临床试验项目是否有一定的倾向性?

答：科技部严格按照《暂行办法》和《服务指南》中的相关规定和要求开展行政许可事项的审批工作，对满足审批条件的申请予以批准。自1999年启动此项审批工作至今，审批平均通过率为70%(http://www.most.gov.cn/bszn/new/rlyc/cjwt/index.htm)。对临床试验的评审标准与其他申请事项一致。

如果您认为我这期只讲这些，辣怎么行，老板说了，没有干货的文章都是耍流氓，我可不能忽悠各位看官，下面我向大家再介绍些具体操作问题：

问：我了解过这个审批，时间要好久，那我不提交申报能怎样?

答：如果不申报审批就启动临床试验，那我可要提醒您了，您摊上大事儿了。未经批准擅自向外方机构或者个人提供人类遗传资源材料的，没收所提供的人类遗传资源材料并处以罚款;情节严重的，给予行政处罚直至追究法律责任。——摘自《暂行办法》。

问：咱得交材料啊，都交啥啊?

答：无图无真相：

给您个链接，自己体会。

http://www.most.gov.cn/bszn/new/rlyc/。

问：啥时候能交啊?

答：因为科技部人类遗传办审批这个文件需要递交伦理批件，所以需要获得研究中心的伦理批件后去申请审批。

问：多长时间审批完?

答：每个月审两次，最慢一个月下批件。怎么样?是不是没那么郁闷了。

问：上图的国际合作文本草案指的啥?

答：临床试验合同初稿，不用签字盖章的就OK。

问：具体流程是什么呢?

答：
有一个细节问题，我还要提醒大家，关于递交材料中的“申请书”，是需要研究中心盖章和院长签字的，“组织机构代码证”是需要提交研究中心的，这几个材料收集非常耗时间，你懂的。

怎么样？
讲了这么多，大家对人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批有一定的了解了吧。另外，从2016年10月17日起，人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批网上申报工作将统一通过国家科技管理信息系统申报中心(http://program.most.gov.cn)申报。经历了半年的抢修，科技部终于再次推出了这个网上申报系统，但是大家要排好队，千万不要挤哦!