维生素D与儿童神经精神系统疾病

维生素D与儿童神经精神系统疾病

    VitD是一种脂溶性维生素，也是一种开环甾体激素，是人体所必需的营养素。人体所需VitD主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光照射异构合成，也可通过特定的食物或者VitD补充剂获得。

血液中的VitD先在肝脏由P450酶CYP2R1和CYP27A1羟化为25-OH-VitD，随后在肾脏由CYP2781羟化激活为有活性的1,25-(OH)₂-VitD，活性的VitD经肾脏CYP24A1代谢灭活。

    VitD最主要的作用是调节钙、磷代谢，是人体维持钙、磷代谢平衡的主要激素之一。VitD缺乏可导致儿童期佝偻病及成人期骨软化症。目前研究发现，VitD受体(vitamin D receptor VDR)广泛分布于体内各种组织细胞中，如血液淋巴系统、神经系统、泌尿生殖系统等，VitD通过与VDR结合具有广泛的生理作用。近年来大量的研究证实VitD在大脑和神经系统发育及功能中的作用，众多神经精神系统疾病的发生除与基因和环境因素有关外，可能与VitD缺乏引起的脑功能和神经功能异常有一定的相关性。 

一、VitD与脑发育

解剖学证据支持VitD与脑发育相关。通过人体尸检发现VDR在人体大脑边缘系统、小脑、丘脑、下丘脑、垂体、间脑、黑质、皮质、海马、基底节等和神经精神疾病以及行为学相关的区域均有表达。从时间顺序上看，胎儿大脑发育的超早期即存在着高水平的VDR表达，并且随着胎龄的增加VDR表达增多，提示VitD在整个胎儿期对大脑发育均起到重要作用。1,25-(OH)₂-VitD的激活主要受细胞色素P450酶CYP2781调控，其灭活受细胞色素P450酶CYP24A1的调控，这两种酶在上述大脑区域均有表达；另有研究发现细胞色素P450酶CYP2781在胎儿的大脑神经元以及神经胶质细胞中同样有高表达。VitD是一种神经甾体，通过与位于上述脑区的VDR结合，在促进儿童大脑和神经发育中发挥着重要作用。VitD通过对细胞分化、细胞因子的调控、神经营养因子和蛋白质的表达、神经递质的合成、细胞内钙信号和抗氧化活性的影响而起作用。1,25-(OH)₂-VitD通过上调神经生长因子(nervegrowth factor，NGF)水平对神经元的分化、成熟和生长发挥营养作用。1,25-(OH)₂-VitD可刺激胚胎海马细胞突触增生和NGF的合成，因此VitD可能对海马神经元的生长和认知功能具有调节作用。VitD还可以调节乙酰胆碱、5-羟色胺和多巴胺等神经递质的合成，这些神经递质往往在神经精神疾病中表达异常。此外，VitD及其代谢产物可以减少神经损伤和神经毒性，从而发挥神经保护作用。VitD可以抑制辅助性T细胞所介导的IL-12、IL-2、IFN-γ和TNF-α等促炎因子的释放，还可以诱导Th2细胞和调节性T细胞(Tregulatoty，Treg)的表达，从而增加抗炎因子IL-3、IL-4和IL-10的合成与释放。VitD通过调节脑内炎性因子与抗炎因子间的动态平衡，保护脑组织。

Millet等认为VitD缺乏是导致神经精神疾病的生物危险因素，可能与孤独症、多动症、痴呆和认知功能障碍、阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁、精神分裂症等疾病的发生有关。

二、VitD和孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)

ASD是起病于3岁前的一种神经发育障碍性疾病，主要表现为社会交流障碍，重复刻板行为和兴趣狭窄。近年来，ASD的发病率逐年升高，但其病因和发病机制仍不清楚，遗传因素和环境因素在其发病中占有重要地位。新近研究发现，VitD可能参与ASD的发病过程。

Fernell等报道居住于瑞典的ASD患儿母亲普遍存在VitD水平低下，说明ASD患儿从胎儿期可能就存在VitD缺乏。Whitehouse等的研究进一步提示母孕期VitD缺乏可能通过影响胎儿的大脑发育以及孕期妇女免疫系统功能从而促使ASD的发病。研究发现VitD可以诱导Th2细胞和Tregs的表达，孤独症患儿由于缺乏Tregs而产生大脑自身特殊抗体，而VitD缺乏可能是这一过程的危险因素。Mostafa等研究发现，70％孤独症患儿存在血清抗髓磷脂相关糖蛋白自身抗体(anti-MAG)水平升高，anti-MAG与血清VitD水平有显著的负相关性，提示孤独症患儿VitD缺乏时可能会促进anti-MAG水平升高。

Anti-MAG在大脑损伤的机制中可能发挥作用，而大脑损伤的程度可能决定着孤独症严重程度，VitD可以修复DNA损伤和防止氧化应激。ASD患儿普遍存在氧化应激增加的情况，而氧化应激是引起DNA损伤的一个关键原因，同时VitD缺乏可导致DNA的高变异率和影响DNA的损伤修复。抗氧化剂特别是谷胱甘肽(GSH)对生命早期的神经发育具有保护作用，而VitD可以增加细胞中GSH的水平。1,25-(OH)₂-VitD通过其自身的抗氧化作用可以增强DNA的自我修复效率。

此外，Grant和Cannel研究发现太阳紫外线的照射量和孤独症患病率呈负相关。来自治疗方面的研究表明，补充足量的VitD可以明显改善孤独症的核心症状。

三、VitD与注意缺陷多动障碍(attention deficithyperactivity disorder，ADHD)

ADHD是儿童期常见的神经发育障碍性疾病，其主要临床表现为注意缺陷、活动过度和行为冲动，并伴有认知障碍和学习困难。ADHD的病因及发病机制至今尚不清楚。近几年发现，VitD缺乏可能是ADHD的危险因素。

大量研究表明，儿茶酚胺类神经递质的异常在ADHD的发病中起重要作用，其中联系最紧密的神经递质为多巴胺。多巴胺作为精神活动和奖赏行为关键递质是ADHD神经生化学的病因基础。动物实验发现活性VitD能够减轻6-羟基多巴引起的大鼠中脑腹侧多巴胺神经元毒性损伤。另外，多巴胺神经元受纹状体神经营养因子的支持，而VitD能够上调神经营养因子的分泌，说明VitD对多巴胺神经元具有保护作用。此外，ADHD的发生和氧化应激增加有一定关系，而VitD能够诱导抗氧化作用从而保护多巴胺神经元的完整性。由此，我们推测VitD与ADHD的发生可能有一定的相关性。

Goksugur等检测60例ADHD患者的维生素D水平，结果显示ADHD患儿血清VitD的水平明显低于正常对照组；国内外多项研究亦得出相同的结论，进一步提示VitD和ADHD的发生可能存在一定关系。

最近，Gustafsson等对202例ADHD患儿脐带血中的VitD水平的研究结果显示ADHD患儿脐带血中VitD水平与健康对照组无差异性，提示出生时VitD水平与未来ADHD的发生可能没有相关性。因此，VitD与ADHD是否具有相关性及其具体作用机制仍需进一步的确认。

四、VitD与精神分裂症

精神分裂症是由多种因素引起的一种异质性精神疾病综合征，目前认为精神分裂症是一种在胎儿或者幼儿时期由环境和基因共同作用引起的神经发育异常性疾病。流行病学研究发现，精神分裂症在高纬度地区和冬季高发，出生在冬季或者春季的人群患病率显著增高，黑人患病率比高加索人高。高纬度地区和冬春季节阳光缺乏，VitD合成减少；有色人种皮肤中富含的黑色素会抵抗中波紫外线(ultravioletradiation b，UVB)，不利于VitD的合成。这些生态学发现提示VitD缺乏可能是精神分裂症的危险因素。McGrath等利用干血点法对丹麦424例精神分裂症患者和424健康新生儿的血清维生素D水平进行检测，结果表明新生儿VitD缺乏可使精神分裂症患病率增加2倍，而对新生儿进行一年的VitD补充能够降低精神分裂症的发病率。此外，在妊娠期和围生期补充适量的维生素D同样会降低子代患精神分裂症的风险。维生素D缺乏与精神分裂症相关的具体机制尚不明确，有些研究者提出精神分裂症的发生和生命早期的VitD缺乏有关，他们认为发育型VitD缺乏可能是精神分裂症的危险因素。动物实验发现，在妊娠期发育型VitD缺乏会影响大鼠脑发育时期的多巴胺系统的新陈代谢，而多巴胺假说是精神分裂症病理学中认可度最高的假说。此外，发育型维生素D缺乏大鼠模型和精神分裂症大鼠模型都存在侧脑室扩大和脑容量减小的形态学改变。神经生长因子、神经营养因子等发挥重要神经功能的物质在精神分裂症中表达异常，而这些物质均受VitD的调节。

五、VitD与认知功能

认知功能是指人脑加工、储存和提取信息的能力，也就是人们对事物的构成、性能与他物的关系、发展动力、发展方向，以及基本规律的把握能力。它是人们完成活动最重要的心理条件(包括语言信息、智慧技能、认知策略等)。认知障碍是指上述认知功能中的一项或多项受损，从而引起学习、记忆障碍或失认、失行等改变的病理过程。大脑皮层的功能正常是认知的基础，任何引起大脑皮层结构和功能异常的因素均可导致认知障碍。

VitD缺乏时动物大脑形态出现异常，表现为大脑皮层、侧脑室、脑容量增大，并伴有细胞凋亡、增殖节律改变、细胞支架改变，形态学改变必然影响其功能的变化，行为学表现为实验动物不自主运动增加，缺乏注意力。

在大鼠中枢神经系统的发育过程中，不同时期不同部位VDR表达不同。VDR最早在胚胎发育12d的中脑表达，此时中脑进一步分化成熟；胚胎发育的19～21d，VDR在海马表达，此时正是海马区细胞增殖分化活跃期，这些发现提示VitD可能影响神经细胞增殖调控和分化。海马与学习、记忆、情绪等认知功能有关，当体内VitD水平影响海马区细胞增殖分化时，认知功能也会发生变化。

语言是认知的一个重要组成部分。如果婴幼儿的认知功能发育落后，语言发育也将延迟。国外相关临床研究证实母孕期VitD不足和子代的语言障碍有重要的关系，在母孕期补充VitD可以减少与子代语言发育障碍相关的危险因素。Whitehouse等以白人孕妇为研究对象，结果发现孕中期维生素D水平低(≤46 nmol/L)的孕妇，儿童日后出现语言问题的概率是孕中期VitD水平正常

(＞70 nmol/L)孕妇分娩儿童的两倍。越南的一项前瞻性队列研究中观察了孕32周妇女血清中VitD浓度与子代语言发育的关系，结果显示VitD水平不足孕妇孩子存在明显的语言发育落后的问题。可见VitD在孕中晚期极其重要，因为这两个阶段是涉及胎儿语言学习的大脑发育的关键期，对儿童日后的语言发展至关重要。目前，国内外尚无儿童自身VitD水平与语言发育相关性的研究，其中的具体机制仍需进一步明确。

 

六、总结与展望

综上所述，VitD在维持大脑内稳态、促进胚胎和神经发育、免疫调节(包括大脑自身的免疫系统)、抗氧化、抗凋亡、影响神经分化及基因调控方面都有独特的作用。VitD的缺乏可能与孤独症、多动症、精神分裂症、认知功能障碍等神经精神系统疾病的发生有关。我国面临逐年增加的儿童神经精神系统疾病的社会现状，进行大规模VitD营养状况的流行病学调查和VitD与神经精神疾病关系方面的相关研究具有重要意义。

 

资料来源：

张成惠(综述)，赵云静(审校)．VitD与儿童神经精神系统疾病的研究进展．国际儿科学杂志，2017，44（1）：47-51．