重磅! 《2016年度药品检查报告》发布,预告2017重点检查项目

鑫泽源药业

5月31日,国家食品药品监督管理总局发布《2016年度药品检查报告》


该报告包括中英文版,阐述了2016年药品检查情况及检查发现的主要问题,分析了各类检查发现的薄弱环节和潜在质量风险。


报告显示,2016年总局共开展药品注册生产现场检查、GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查434项


2016年国家药品检查工作有效开展,发现和处置问题能力进一步提高,有力震慑了违法违规行为,在推进药品安全监督管理、促进制药行业质量管理水平提升、保障公众用药安全中发挥了重要作用。




“双随机”模式提高检查效能


为落实国务院创新事中、事后监管的要求,总局统一部署,建立基于风险的“双随机”药品检查模式,对随机选出的13家企业开展了跟踪检查,其中包括化学制剂企业3家、原料药企业2家、中成药企业8家,分布在9个省(区、市),有4家企业未通过,通过率为69%,另对3家企业发放了告诫信。


总局药化监管司司长丁建华表示:“双随机方法的应用有力地震慑了企业的不合规行为,发现问题更加科学高效,有利于让监管跑在风险的前面。


自2016年1月1日起,总局不再受理药品GMP认证申请,对2016年之前已受理的16家企业的认证申请,继续组织完成药品GMP认证检查。


为确保认证下放后各省(区、市)标准统一,总局印发了多份指导文件,要求各省(区、市)局健全认证检查质量管理体系,加强检查能力建设,保证认证检查工作质量。2016年总局对当年通过省(区、市)局药品认证检查的21家无菌药品生产企业全部进行了跟踪检查,检查结果为全部通过,表明省(区、市)局认证检查尺度总体把握严格。


2016年总局还重点对2015年度质量公告抽验不合格的10家企业、36家疫苗生产企业、25家血液制品生产企业、2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查,并对67家企业的次高风险品种进行了专项检查。


全年共完成跟踪检查204家次,较2015年同比增长约13%。未通过的企业有12家,发告诫信的企业有58家。在检查未通过的12家企业中,2015年度抽验不合格的企业有5家,胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家,骨肽注射剂生产企业1家。疫苗和血液制品生产企业全部通过检查。


204家次检查共发现2271条缺陷项,其中严重缺陷22项,主要缺陷210项,一般缺陷2039项,与2015年GMP认证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。


丁建华说:“针对检查发现的突出问题,我们都已分层进行了处理,要求企业整改的都发了告诫信,对涉及违法违规的13家企业,在总局网站专栏予以公开并要求省(区、市)局立案查处,要求企业主动召回相关涉事产品。”


飞行检查促进企业落实主体责任


飞行检查的目的是监督企业生产行为持续合规。对发现违反规范的行为都要如实记录,根据产品风险情况采取相应的控制风险措施。总局药化监管司副司长孙京林表示:“生产企业只有日常生产行为都严格执行药品GMP规定,所有生产记录都如实、及时记录,所有数据都可溯源,药品质量和公众用药安全才能得到保证。”


2016年总局共完成药品生产企业飞行检查39家次,包括9家生化药品生产企业、20家中药生产企业、9家普通化学药品生产企业及1家血液制品生产企业,其中有14家企业被收回药品GMP证书,10家企业被立案调查,7家企业的问题产品被责令召回。


2016年,总局部署在流通环节开展违法经营行为集中整治,先后派出20个飞行检查组对30个省(区、市)的50家药品批发企业进行了飞行检查,对38家有违法违规行为的企业发出通告,并要求省(区、市)局严厉查处。


在药品生产企业飞行检查中,中药和生化药品领域发现的问题较多。存在中成药生产企业擅自改变工艺和中药材、中药饮片物料管理混乱,部分人工牛黄企业不按照药品GMP要求组织生产及供应商管理薄弱,中药饮片染色、增重等问题。总局已依法依规对飞行检查中发现的问题进行了处理。


国际检查把好进口药品质量关


2016年进口药品境外检查依旧立足于服务药品审评审批,保障药品上市后质量。检查品种全面、剂型广泛,并加大了对制剂产品的延伸检查力度。


2016年度境外检查任务涉及19个国家或地区,既涵盖发达国家又涉及发展中国家,同时增加了对南美洲和大洋洲的检查力度。2016年共完成15个品种检查任务,3个品种未通过,未通过率较往年有所上升。检查共发现缺陷117项,其中严重缺陷3项,主要缺陷18项。问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面;严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性等。对境外发现的问题都依法依规进行了处理。


2016年总局还完成国外监管机构或国际组织等在我国开展的药品GMP检查的观察工作81家次,涉及企业76家,其中涉及原料药的检查有62家次,约占全部检查数的69%,原料药占比依旧最大。观察检查涉及世界卫生组织(WHO)等12个国际组织或国外监管机构。在其中9家企业的检查中发现严重缺陷,数据可靠性问题较为突出。


下一步,总局将积极推进2017年国家药品检查计划的落实,以进一步规范生产行为,净化市场秩序,严防系统性风险。


丁建华介绍说:“2017年国家药品检查计划遵循‘以风险为基础,以品种为主线’原则,强化风险管控、突出问题导向,采取‘双随机’‘回头看’等多种方式,拟对466家药品生产企业进行检查,包括跟踪检查生产企业316家、‘双随机’检查各类生产企业150家。”


2017年,检查重点为疫苗和血液制品生产企业、上年度抽验发现不合格品种、不良反应监测发现严重不良事件或预警事件品种的生产企业,各类检查未通过或被发放告诫信的企业、部分专项品种和风险信号集中的药品生产企业等。同时也会继续围绕药品生产、流通环节开展飞行检查。


附:《2016年度药品检查报告》图解


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2016年度药品检查报告

CFDA · 2017年5月

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2016年完成各类药品检查任务一览表


 

药品注册生产现场检查

发现主要问题

1. 数据可靠性问题 

2. 工艺验证不充分,生产工艺不稳定

3. 生产工艺或关键工艺参数、内包材与核定内容不一致,未进行研究评估

4. 未进行必要的偏差调查


 

药品GMP认证检查

家企业收到告诫信

发现主要问题

不通过认证企业两家,均为体外诊断试剂生产企业:

  1. 质量管理体系方面。  

  2. 确认与验证工作方面。


 

药品GMP跟踪检查


详细数据

204家次检查共发现2260条缺陷项,其中严重缺陷22项,主要缺陷212项,一般缺陷2026项。与2015年GMP认证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。

发现主要问题

        

在高风险品种专项检查的企业中品种长期停产或未通过药品GMP(2010年修订)认证的现象比较突出,检查发现的一些共性问题如下:


  1. 个别存在生产工艺与注册工艺不一致问题。

  2. 数据可靠性问题仍然存在,包括伪造生产记录,检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题,生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。

  3. 工艺验证不充分,特别是变更生产批量后未进行工艺验证的问题较多

  4. 数据管理的规范性问题突出,主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制,以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释。

  5. 计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距,发现问题较多。

  6. 对偏差和变更的管理较薄弱,主要体现在对发生的偏差不能有效识别并记录,对变更缺少必要的评估和验证。  



 

药品飞行检查

涉及北京、江苏、广东等20个省(市)

发现主要问题之中成药

1.中成药生产企业

(1)擅自改变工艺问题较为突出。

(2)中药材、中药饮片物料管理混乱。

(3)对购入的中药材、中药饮片不能严格全检,且数据可靠性存在问题。


2.人工牛黄

部分企业不能按照药品GMP要求组织生产,尤其是对人工牛黄上游产业链供应商审计和管理要求严重不足,供应商的加工场所卫生环境恶劣,原材料来源无法溯源,加工过程不可控。


3.中药饮片

购进中药材或炮制后产品的含量检测问题突出,染色、增重问题时有发生,批生产记录真实性存疑。


发现主要问题之生化药品企业

  1. “单唾液酸四己糖神经节苷脂钠”的检查

    2016年共检查4家生产企业,发现其在原料质量和供应商管理方面存在一定的风险。主要问题包括:

    (1)供应商管理有待提高,企业对供应商的管理不能保证有效的追溯性。

    (2)对原料冷链运输监控的电子数据管理不够。

     

  2. “注射用促肝细胞生长素”的检查

    2016年共检查4家生产企业,其中2家企业被收回《药品GMP证书》,对另外2家企业发出了告诫信。主要问题包括:(1)编造记录文件;

    (2)数据可靠性问题;

    (3)与注册生产工艺不一致;

    (4)无法有效保证肝脏原料的质量。

10家企业被建议立案调查


 

进口药品境外检查

发现主要问题:


已检查的7个品种中,3个品种不通过,不通过率较往年有所提高。检查共发现缺陷117项,其中严重缺陷3项,主要缺陷18项。


问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面;严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性问题。


主要及严重问题如下:

1.实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致,重大变更等情况未向我国进行申报却已执行。

2.数据可靠性存在重大问题,严重影响产品质量。

3.非现场检查处理品种数量增多。



 

药品流通检查


检查数据


检查结果


主要问题


存在主要问题:


1.未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测。

2.购销药品时,证(许可证书)、票(发票、随货同行票据)、账(实物账、财务账)、货(药品实物)、款(货款)不能相互对应一致;药品未入库,设立账外账,药品未纳入企业质量体系管理,使用银行个人账户进行业务往来等情形。

3.伪造药品采购来源,虚构药品销售流向,篡改计算机系统、温湿度监测系统数据,隐瞒真实药品购销存记录、票据、凭证、数据等,药品购销存记录不完整、不真实,经营行为无法追溯。



药品流通企业GSP缺陷主要集中于总则、储存与养护、销售等方面。主要存在问题:


1.未依法经营,存在虚假、欺骗行为。

企业擅自变更经营注册地址;在经营许可范围外设仓库储存药品;为他人违法经营药品提供条件;虚构药品采购来源及销售流向;藏匿票据、提供虚假资料;自查报告不真实;纳税申报表造假;篡改温湿度监测数据等。

2.未按规定储存药品,未对库房温湿度进行有效监测、调控。

3.购销药品时,票、帐、货、款不一致,特药销售未执行国家规定。



 

国外机构GMP观察检查



观察检查81家次,涉及企业76家,涵盖浙江、山东等20个省(市),其中浙江、山东、江苏、广东、湖北、海南、河北占80%。


本年度观察检查共涉及172个药品,包括119个原料药、23个口服固体制剂、19个注射剂、5个生物制品,及6个其他产品。

在81家次检查中涉及原料药的检查共62次,约占全部检查次数的69%,涉及口服固体制剂的检查12次,约占全部检查次数13%。其中原料药占比最大,其次是口服固体制剂,其他剂型出口相对较少。与2015年相比,其他剂型(包括无菌制剂、生物制品等)接受检查的比例有了一定的提升,占比由2015年的10%上升至18%,


2016年检查观察涉及的检查机构包括世界卫生组织(WHO)、欧洲药品质量理事会(EDQM)、美国食品药品监督管理局(US FDA)、德国汉堡健康及消费者保护部(BGV)、巴西卫生监督局(ANVISA)、法国国家医药健康安全管理局(ANSM)等12个国际组织或国外药品监管部门。


主要

问题

1

9家药企未通过国外监管/检查机构的现场检查:世界卫生组织(WHO)4家

欧洲药品质量理事会(EDQM)4家

美国食品药品监督管理局(US FDA)1家

2

与2015年相比,不通过比率有所上升(增长约3%)。

3

在9家未通过检查的企业中,多数严重缺陷项均涉及数据可靠性问题(包括重复测试至合格、修改系统时间后检测、删除数据、删除审计追踪记录、选择性使用数据、修改电子数据名称、试进样、记录不及时、记录不真实、数据和记录缺失、文件记录控制不足等),部分企业涉及到物料标准制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面。

4

2016年观察检查工作中共记录发现的缺陷项1108项,依据我国2010版GMP正文章节对缺陷项进行分类分析发现:质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施六个类别的缺陷占了全部缺陷的88%。

5

与2015年相比,文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位,在目前企业逐渐加强数据可靠性管理的环境下仍增长了约7%(由10.5%增加至17.3%),充分体现出当前国外检查对数据可靠性的关注程度与严格要求。

6

“质量控制与质量保证”部分提出的缺陷占总缺陷数的27.3%,位居首位;“文件管理”部分出现的缺陷居于第二位;“设备”部分出现的缺陷居于第三位。