一家名不见经传的小公司，希望以一粒药丸颠覆价值几十亿美元的多肽注射剂市场！
(Source: Reuters/Brian Snyder)
* 许多用于治疗自身免疫性疾病的强力药物必须注射使用。
* 一家只有41人的名不见经传的小公司想要改变这种状况，使用药丸来取代传统的方法，让病人摆脱打针的痛苦！
* 这个潜在的颠覆性方法可能会打破价值数十亿美元的市场！
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Protagonist Therapeutics是一家位于美国加州湾区的生物科技公司，目前几十名员工正在全力开发替代注射剂药物的口服剂型新药。如果有一天成功，可能会颠覆价值几十亿美元的药品市场。
Protagonist公司目前的第一个治疗领域是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）。得这种疾病的患者的消化系统发炎，身体变得衰弱。现在，市场上为病人提供的一系列有效的治疗方法都是注射剂，Protagonist希望制造靶点相同的新型药物，但不再是注射剂，而是以药丸的形式使用。
关于炎症性肠病（IBD）
炎症性肠病（IBD）是涉及全部或部分消化道的慢性炎症。 IBD主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）和克罗恩病（Crohn's disease）。 两者通常都有严重的腹泻、疼痛、疲劳和体重减轻。 IBD可使人变得衰弱，有时会导致危及生命的并发症。
溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病，在大肠（结肠）和直肠的最内层引起长期炎症和溃疡（溃疡）。
克罗恩病是引起消化道内部炎症的IBD。 在克罗恩病中，炎症往往深深地扩散到受影响的组织中。 炎症可以涉及消化道的不同区域，大肠、小肠或两者。
胶原性结肠炎（Collagenous colitis）和淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis）也被认为是炎症性肠病，但通常被与经典炎症性肠病分开对待。
该方法使用被称为“口服肽”、“口服多肽”（Oral Peptides）的药物。多年来这一领域已经遭遇了许多的挫折和挑战。但是今天5月份，当强生公司的制药部门承诺为其支付5000万美元首付款时，Protagonist公司信心倍增。而且这笔交易中，如果Protagonist的药物通过临床试验，强生公司可能会总共支付9.9亿美元。
虽然药物仍处于早期开发阶段，但如果数据积极的话，那将对诸如IBD的自身免疫性疾病的治疗可能会有很大的影响。
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口服多肽药物扑朔迷离
总的说来，多肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。通常由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物都可以成为叫多肽。多肽小于蛋白质，遍布人体。胰岛素对于控制体内血糖水平至关重要，就是一种多肽。
1921年4月15日，班廷与贝斯特发现了胰岛素。1921年7月27日，胰岛素分离成功。1965年9月17日，中国首次人工合成了结晶牛胰岛素。胰岛素分子量为5808道尔顿，由胰脏内的胰岛β细胞分泌，是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素调节糖代谢，控制血糖平衡，不会有成瘾和依赖性。因为人体很善于消化分解它们，所以把胰岛素制成药丸非常困难。但知难而进，世界上一家家制药企业和生物技术公司不屈不挠，多年来一直致力于口服胰岛素的研究、开发。
Dinesh Patel 博士
“口服多肽药物可以比作多肽领域的圣杯，” Protagonist的CEO Dinesh Patel博士表示。
公司必须解决的第一个问题就是：如何将口服多肽药丸通过消化系统到达指定地点治疗IBD，而不会被分解。 要做到这一点，他们必须创造一种新方法，使药物稳定地通过肠道。
这意味着药物顺利通过酸性环境、肠道微生物群，躲避想要分解多肽的各种各样的酶。Protagonist开发的药物正在接受这些挑战，如果化合物可以保持稳定而疗效不变差，那么这个药物可能是一个可行的候选“主角”。
“在某些情况下，我们不得不退后一步，为了向前迈出两步，” 帕特尔博士补充道。
到目前为止，该团队已经能够使用几种不同的药物初步达到这一目标，其中一个药物正在进行人体临床试验。
Protagonist计划2017年下半年完成α4β7拮抗剂PTG-100的2b期临床试验的中期分析。
公司计划2017年启动IL-23R拮抗剂PTG-200的1期临床试验。
Protagonist不是开发口服多肽药物的唯一公司。 市场上已有一些口服肽药物，比如Linzess（Linaclotide）和Trulance（plecanatide），分别治疗肠易激综合征和慢性特发性便秘。
关于Linzess（Linaclotide）
2012年8月30日，美国FDA批准了Ironwood公司开发的新药Linzess（Linaclotide），中文名称为利那洛肽，治疗肠易激综合征便秘（Irritable Bowel Syndrome with Constipation，IBS-C) 。在中国，阿斯利康于2012年与Ironwood达成合作，共同负责在中国（包括香港、澳门）的开发及商业化。双方希望借此机会，将利那洛肽打入庞大且增长极快的中国市场，以获取更大的利润。据估计，在中国约有1300万IBS-C患者。2016年2月，阿斯利康向中国CFDA提交了linaclotide的上市申请。如果获批，linaclotide将成为中国市场专门治疗IBS-C患者的首个处方药。
关于Trulance（plecanatide）
2017年1月19日，美国FDA批准了Synergy Pharma开发的治疗成年人慢性特发性便秘（Chronic Idiopathic Constipation，CIC）的药物Trulance（Plecanatide）。Trulance是一种口服鸟苷酸环化酶C（GC-C）受体激动剂，可以在上消化道发挥作用以刺激分泌肠液，从而维持肠道功能正常。据NIH的统计数据，美国有4200万人受便秘折磨。Synergy估计有约3300万美国人患CIC。据此分析人士认为到2020年Trulance的销售额将达4.5亿美元。
Protagonist的不同之处在于，他们瞄准了目前只能注射使用的生物药物，针对同一靶点开发口服新药。 第一个也是走的最远的是PTG-100，一种α4β7拮抗剂，与武田的vedolizumab针对的是同一个靶点，vedolizumab在2016年全球销量超过10亿美元。PTG-100已进入临床2期试验。第二个药物，PTG-200与强生的重磅炸弹Stelara有相同的靶点。
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技术平台是核心竞争力！
这家生物技术公司专有的多肽技术平台是基于他们开发的一系列工具和方法，使其能够发现和开发结构新颖的口服或注射多肽成为潜在的候选药物。该平台以集成和迭代的方式利用这些工具和技术与研发团队丰富扎实的多肽化学知识相结合，筛选具有所需疗效、选择性、口服或血浆稳定性、PK和物理化学性质的药物。 这些工具和技术包括但不限于以下内容：
（1）分子设计工具和约束骨架的大型虚拟文库，统称为Vectrix™：允许针对特定的靶点从头选择多肽骨架。
（2）随机库和噬菌体展示技术：允许发现和优化多肽先导化合物。
（3）口服稳定性测定：模拟化学、生物学机制以及限制多肽化合物达到口服稳定性必须克服的物理障碍的体外和离体测试和系统。
（4）多肽药物化学：能够优化和细化效力、选择性、口服稳定性和GI限制。
（5）针对GI限制的体内药理学工具：用于量化各种GI组织隔室中的化合物浓度和活性以开发具有最小全身暴露量的口服药品的工具。
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路漫漫其修远兮！
可以肯定的是，这些药物尚未准备好迎接属于它们的黄金时间。很可能还需要几年的时间，直到它们被充分地开发而准备好获得美国FDA的批准。
对于Protagonist与强生公司关于PTG-200的近10亿美元的合作尤其如此，PTG-200仍然处于临床前开发阶段，和强生公司的Stelara针对的靶点一样。作为交易的一部分，如果Protagonist在PTG-200的开发达到一定的里程碑，强生公司支付的金额将高达9.90亿美元。
关于这笔交易
美国当地时间2017年5月30日，Protagonist Therapeutics与强生旗下的杨森达成全球协议，共同开发和商业化PTG-200，用于治疗炎症性肠病。
- Protagonist向杨森授予PTG-200全球权利，PTG-200是目前处于临床前开发阶段的同类第一的口服肽IL-23受体拮抗剂
- Protagonist获得5000万美元的预付款、潜在的额外的9.4亿美元的开发和销售里程碑付款、基于净销售额的两位数的分层版税
- Protagonist和杨森共同投资包括临床二期的开发; Protagonist保留co-detail U.S. prescribers的选择权利
伯恩斯坦分析师罗尼·加尔（Ronny Gal）在交易宣布后的一份说明中说：“这个交易中令人印象深刻的是强生如此早就锁定该药物。”
但是，一旦数据读出，这些口服多肽药物可能会大大改变我们使用药物治疗自身免疫性疾病的方式。从逻辑上讲，服用药丸比注射更容易，痛苦小得多。 此外，虽然口服肽比您的普通药物制造起来更昂贵，但它的价格仍然可能比现在可用的生物药物的价格低得多。
从治疗的角度来看，帕特尔博士说可能会将药物与不同的靶点相结合，以更好的治疗疾病。此外，通过将药物做成简单的药丸，人们能够早日开始使用它们，而不是因为高昂的药价去首先尝试其它疗法，直到疾病恶化了才不得不对症下药。
如果这种口服肽平台成功，Protagonist公司也可以将他们的技术平台推广开来，尝试替代相当普遍的药物，像修美乐，等等受众面巨大的重磅炸弹。但是现在，Protagonist公司全力聚焦IBD。
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Protagonist的中文含义是“主角”、“主人公”。这家只有41位员工的小生物技术公司能否成为这个价值几十亿美金的大市场、大舞台上的主角呢？
让我们拭目以待！
药时代衷心祝愿Protagonist Therapeutics公司口服多肽药物的研发之路顺利通达！将继续跟踪报道。敬请关注！
参考文章：
（1）A small biotech wants to disrupt billion-dollar injectable drug markets with a single pill（作者：Lydia Ramsey）
（2）Protagonist Therapeutics官网
（3）便秘新药进展！美国FDA批准Ironwood/艾尔健便秘药物Linzess 72微克新剂量（生物谷）
（4）阿斯利康向CFDA提交便秘新药linaclotide上市申请（生物谷）
（5）重磅：FDA批准Synergy治疗便秘的新药Trulance（生物谷）
（6）多肽、胰岛素（百度百科、人文网）
图片来源：
参考文章、Protagonist Therapeutics官网、网络
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