多发性硬化（MS）药物市场格局与展望

多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)是青少年神经系统障碍的主要原因。目前多发性硬化的确切原因还不清楚，这种疾病主要特征是髓磷脂(Myelin)部位出现自身免疫反应。髓磷脂是包裹神经细胞起隔离作用的脂肪层。

MS高度异质，但主要表现为三种亚型：复发型多发性硬化(Relapsing forms of MS, RFMS)、原发进展型多发性硬化(Primary progressive MS, PPMS)和进展复发型多发性硬化(Progressive relapsing MS,PRMS)。RFMS可进一步细分为复发缓解型多发性硬化(Relapsing remittingMS, RRMS)和继发进展型多发性硬化(Secondary progressive MS, SPMS)。据统计，大约80%的RRMS最终演化为SPMS。

据预测，全球范围内，MS患者约230万，大约85%为RFMS，5%为PRMS，10%为PPMS。尽管发病率不高，MS治疗药物市场却在过去的5年内表现活跃。自2010年以来，有不止5个新型药物获批上市。据统计，2011-2016年，MS治疗药物市场年复合增长率为12%。但这一增长趋势有可能逐步放缓，2016年MS治疗药物全球市场份额为220亿美元，据预测，2022年为230亿美元，MS药物市场趋于饱和。

2016年，位居MS药物市场前列的药物是干扰素($5.5 billion)、醋酸格拉替雷($4.2 billion)、富马酸二甲酯($4.0 billion)、芬戈莫德($3.1 billion)、那他珠单抗($2.0 billion)等。如图1所示。

图1  2016年MS治疗药物全球市场份额（$22 billion）

截止2016年，现有的MS治疗药物全都针对复发性的MS，而不适用于PPMS。2017年3月获批的ocrelizumab (Ocrevus；Roche/Genentech)治疗RFMS和PPMS，算是填补了市场上的空白。ocrelizumab 是一种抗CD20的单克隆抗体，预计会成长为MS药物市场上的重磅产品。

据预测，2022年，居于MS药物市场前列的产品是富马酸二甲酯($4.5 billion)、Ocrelizumab($4.0 billion)、干扰素($3.6 billion)、特立氟胺($2.2 billion)、那他珠单抗($1.4 billion)、芬戈莫德($1.3 billion)等。如图2所示。Ocrelizumab将会在2022年达到销售额峰值，但MS药物市场已趋于饱和，Ocrelizumab会面临小分子药物芬戈莫德(Gilenya;Novartis)和生物类似药那他珠单抗(Tysabri; Biogen)的市场竞争，将会承受相当大的价格压力。

图2  据预测，2022年MS治疗药物全球市场份额（$23 billion）

目前，在MS治疗领域，约85个候选药物进入临床阶段。其中备受关注的12个新型候选药物如表1所示。它们分属新型免疫调节制剂(Novel immunomodulators)、Sphingosine 1-phosphate receptors(S1PRs)调节剂和神经修复药物(Neurorestorative agents)。

表1  治疗MS的新型候选药物

免疫调节剂抑制MS患者的自身免疫作用，减轻髓磷脂的损伤，与上代药物相比有着更好的疗效和安全性。值得一提的是，Ocrelizumab对RFMS和PPMS都有着较好的疗效。在代号为OPERA 1和OPERA2的两个针对RFMS患者的III期临床试验中，与干扰素(IFNβ1a)相比，Ocrelizumab使MS年度复发率降至47%。在另一项代号为ORATORIO的针对PPMS患者的III期临床试验中，与安慰剂相比，3个月内Ocrelizumab使患者致残风险下降16%。

表1中列出了5个处于临床实验阶段的免疫调节剂，分别是Ofatumumab、Ublituximab、Opicinumab、Imilecleucel-T和MIS416。Ofatumumab、Ublituximab和Opicinumab都是Ocrelizumab类似物。

S1PRs出现在诸如细胞增殖、血管生成和免疫细胞转运等生命过程中。2010年，芬戈莫德成功上市，成为第一个S1PR调控剂。芬戈莫德的使用面对着心脏毒性的困扰，会引起心动过缓和QT间期延长。这可能跟S1PR3被激活有关，S1PR3与心率调节有关。S1PR1和S1PR5被认为与MS有关。

一些候选S1PR调控剂包括，Ozanimod、Ponesimod和Siponimod。如表1所示，它们都处在临床III期，Ozanimod和Ponesimod预计将在2018年上市，诺华的第二代S1PR调控剂Siponimod是芬戈莫德的衍生物。

Siponimod对S1PR1的选择性是对S1PR3的选择性的1000倍，这或许能避免心脏毒性。芬戈莫德适用人群为RFMS患者，为避免与其直接竞争，Siponimod将适用人群定位在SPMS患者。

神经修复不仅能够治疗炎症反应，还具有改善伤残的潜能。最具前景的候选神经修复剂是Biogen的Opicinumab，一种作用于LINGO1蛋白的单克隆抗体，具有使髓鞘再生的潜力。在一项IIb期临床试验中，Opicinumab没能够展示出疗效。它没能达到改善残疾的临床试验终点。但治疗和研究委员会一项分析表明，Opicinumab对40岁以下，发病少于8年的轻微RRMS患者具有明显疗效。Opicinumab的II期试验应该在这部分患者中展开。

Elezanumab (also known as ABT-555;developed by AbbVie)是一种作用于RGMA的单克隆抗体，能刺激轴突和髓鞘再生，起到神经保护的作用。Elezanumab在脑炎小鼠模型上显示出神经修复的功效后，目前正开展I期临床试验。

神经修复类药物面临的最大挑战是如何计算疗效以及证明临床受益。这类药物对RRMS引起的炎症不起作用，也不会影响疾病的年度复发率，而年度复发率是治疗MS常用的临床终点。值得一提的是，Opicinumab的II期临床试验独辟蹊径，采用了一种多指标复合型临床终点，这种新型的临床终点是由残疾程度、神经物理状态以及认知症状复合而成。根据以往经验，FDA并不推荐这种复合型临床终点，但这对神经修复药物来说，或许是最好的疗效评价方法。

过去数年中，内科医生减缓MS发病的能力已经有相当大的提高，这主要得益于芬戈莫德、富马酸二甲酯、阿伦单抗以及Ocrelizumab等一批药物的问世。Ocrelizumab对RFMS患者已经显示出较好的疗效，同时填补了PPMS治疗领域的空白。目前MS药物市场已经趋于饱和，据预测，Ocrelizumab会迅速占领市场，是未来为数不多的增长点。未来新型的MS治疗药物多具有修复功效，比如Opicinumab和Elezanumab，它们能够修复MS这种致残性疾病所带来的损伤，有助于实现更好的治疗效果。