华人科学家近期研究成果一览

（作者：dingka  来源：生物谷）

本期谷君为大家带来的是近段时间华人科学家在生命科学领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nature：厦大林圣彩团队鉴定出一种新的葡萄糖水平检测机制

doi:10.1038/nature23275

在一项新的研究中，来自中国厦门大学、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学、中国科学院上海生命科学研究院和苏格兰邓迪大学的研究人员发现我们的细胞中的一种新的“能量传感器”，这改变了我们对身体如何检测葡萄糖水平和开启替代性“燃料”供应的理解。人们认为这项研究可能对糖尿病具有特别的意义。在糖尿病中，血液中的葡萄糖水平异常地偏高。相关研究结果于2017年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK”。论文通信作者为厦门大学生命科学学院林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授和邓迪大学生命科学学院Grahame Hardie教授。

这项研究关注蛋白AMPK的活性。Hardie在上个世纪九十年代首次鉴定出AMPK在我们体内的能量产生中发挥着关键作用。

当细胞中的能量水平下降时，AMPK酶处于开启状态，而且这会激活促进能量产生的过程，同时阻断能量消耗的过程。

林圣彩团队与Hardie团队合作开展研究，如今在理解这种情形如何发生上取得新的突破。

葡萄糖是细胞维持生命需要燃烧的主要“燃料”。之前的研究已证实当细胞的能量状态（以ATP、ADP和AMP形式呈现）偏低时，AMPK处于开启状态。

AMPK是比较重要的，这是因为它能够让身体开始燃烧其他的“燃料”。比如，在锻炼期间，当肌肉中的能量需求显著增加时，AMPK启动葡萄糖和脂肪的摄取和代谢，从而提供所需的能量。

多年来，人们就已知道细胞缺乏葡萄糖会开启AMPK，但是有人认为这是因为AMPK能够检测细胞能量状态的变化。

如今，在这项新的研究中，林圣彩团队与Hardie团队证实细胞实际上能够利用一种完全不同的机制来检测葡萄糖水平，这种机制涉及将AMPK招募到溶酶体中。当葡萄糖变得稀少但细胞能量尚未下降时，细胞通过这样做，能够激活替代性燃料（如脂肪）的代谢通路。

还需开展更多的研究来理解这一点对人体健康的全部影响。然而，考虑到葡萄糖在糖尿病中发挥着极其重要的作用，更多理解这种疾病可能是有显著价值的。

AMPK被认为也参与肥胖和癌症等其他疾病。

林圣彩教授说，“我们团队与Hardie教授之间的合作富有成效。我认为这项研究的主要影响不仅是阐明这种葡萄糖水平检测机制，而且也能够让我们认为葡萄糖水平是一种状态信号，这种信号的下降会导致细胞通过抑制mTORC1（另一种主要的代谢调节物）介导的促合成活性来关闭合成通路。”

2. Nature：我国科学家发现组织蛋白酶B调节辐射诱导旁观者效应，有望改善化疗结果

doi:10.1038/nature23284

一半以上的癌症患者接受化疗，即让患病组织接受高剂量辐射来杀死癌细胞。但是由于存在一种被称作辐射诱导旁观者效应（radiation-induced bystander effect, RIBE）的现象，即接受辐射的细胞释放出的化学信号能够运行一段距离从而破坏未接受辐射的健康细胞，很多患者遭受脱发、疲劳和皮肤问题等副作用。有研究提示着这种旁观者效应可能也使得靶细胞抵抗化疗。

在一项新的研究中，来自中国清华大学、福建农林大学、中国台湾长庚纪念医院、美国科罗拉多大学博尔德分校和日本科学技术振兴机构的研究人员阐明了RIBE背后的精确机制，鉴定出接受辐射的细胞释放的一种蛋白和该蛋白影响健康细胞的途径。相关研究结果于2017年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects”。最终，他们希望这可能导致人们开发出患者在接受化疗之前能够服用的药物。

论文通信作者、清华大学生命科学学院/感染性疾病诊治协同创新中心的薛定（Ding Xue）教授说，“抑制RIBE允许医生一石二鸟。我们可能让放疗对健康细胞的不好影响最小化，与此同时增强化疗对癌细胞的杀伤能力。”

这项开展了9年的研究利用一种透明的大约由1000个细胞组成的秀丽隐杆线虫作为一种模式生物来研究这种旁观者效应发挥作用。

首先，为了确信RIBE在秀丽隐杆线虫中发生，这些研究人员让一群线虫接受辐射，随后获取这些线虫细胞分泌的物质，并且往这些物质中加入健康的线虫。这些一度健康的线虫开始表现出增加的胚胎死亡和其他的RIBE迹象。

这些研究人员随后系统性地利用旨在破坏蛋白、DNA和RNA的试剂处理这些物质以便确定哪种可能是关键的化合物和在RIBE中发挥作用。当这些物质利用降解蛋白的蛋白酶进行处理时，接触这些物质的秀丽隐杆线虫并不表现出RIBE迹象。

一旦发现导致RIBE的化合物是蛋白，这些研究人员利用一种被称作质谱的技术确定这些物质中存在的哪些蛋白发挥作用。一种被称作CPR-4的蛋白，即人组织蛋白酶B（cathepsin B）的线虫版本，作为一种主要候选蛋白出现了。已知组织蛋白酶B是几种癌症的一种生物标志物。

这些研究人员研究了哪种生物通路能够让CPR-4表示从未接受辐射的健康线虫细胞中的变化。他们鉴定出一种由胰岛素样生长因子受体DAF-2介导的通路。

为了证实这些发现，他们让缺乏编码CPR-4或缺乏编码DAF-2的线虫头部接受辐射，这种旁观者效应减弱了，但在线虫体内其他地方的细胞仍然保持健康。

这项研究也发现一个被称作p53的肿瘤抑制基因可能在RIBE中发挥作用，促进接受辐射的线虫细胞产生更多的破坏性的CPR-4蛋白。

薛定教授说，“这基本上是首次完整地研究动物中的RIBE背后的作用因子和机制。”他希望在未来与其他研究人员的合作鉴定出其他的RIBE因子和机制，和协助开发抑制它们的药物。

他说，“我们对这些发现感到激动人心，而且认为它们可能对患者以及对辐射防护和辐射安全产生广泛的影响。”

3. Nat Commun：中国科学家开发出全新容积化学成像技术 有望实现非侵入性早期疾病诊断

doi:10.1038/ncomms15117

近日，来自中国西安电子科技大学生物光学成像研究组的研究人员通过研究开发了一种全新的成像技术：受激拉曼投影显微和断层成像术(Stimulated Raman projection microscopy and tomography)；这一技术结合了受激拉曼散射显微成像免标记以及贝塞尔光束穿透深的优点，使得在不采用荧光标记情况下的三维容积成像成为可能。相关成果以“Volumetric Chemical Imaging by Stimulated Raman Projection Microscopy and Tomography”为题发表在近日的国际杂志Nature Communications上。

受激拉曼投影成像利用一对贝塞尔光束代替传统受激拉曼散射显微镜中的高斯光束作为激发源照射样品。相比于高斯光束，贝塞尔光束可以在较长的一段距离内保持聚焦状态，因此可以在一段细长的圆柱聚焦体积内(直径：亚微米-微米，长度：几百微米-毫米)产生受激拉曼信号。通过在样本后收集受激拉曼信号沿光束传播方向的累积信号，同时结合二维平面扫描技术、断层成像技术和样本旋转技术，该研究团队建立了受激拉曼投影显微和断层成像方法，可快速地定量三维体积内的化学成分及其分布信息。

“三维容积化学成像能够让人们更好地理解复杂三维生物系统中的化学组分，”论文的第一作者，西安电子科技大学的陈雪利博士说，“这种技术利用一种称为贝塞尔光束的特殊光束，这种光束能够比用于其他成像技术中的传统高斯光束提供更长的聚焦长度，使得其更容易穿透深层组织。受激拉曼投影成像避免使用荧光染料，同时能够产生更准确的数据，因为它可以直接对整个体积进行成像，而不是通过深度扫描进行信号叠加。”

“得益于贝塞尔光束的长聚焦距离和焦点自我修复特性，受激拉曼投影成像技术更适合于深度组织成像，在大尺度样本成像中具有优越的定量能力和快速的三维成像能力。”论文通讯作者，美国普渡大学的程继新教授补充道，“这一技术有望突破已有显微成像技术在样本尺度上的瓶颈，在研究细胞新陈代谢、脑功能、发育生物学等领域具有重要应用价值，有望实现避免采集血液样本进行药物测试或靶标筛选，从而实现非侵入式的早期疾病诊断。”

4. Nature：首次发现T细胞通过突触相互作用将多巴胺转移到B细胞中

doi:10.1038/nature23013

在一项新的研究中，来自澳大利亚国立大学、新南威尔士大学、南澳大学、中国上海交通大学医学院、德国赫尔姆霍兹感染研究中心、美国基因泰克公司、英国牛津大学和意大利科学健康研究所（IRCCS）的研究人员在免疫系统中发现大脑样活动（brain-like activity），从而有望更好地治疗淋巴瘤、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。相关研究结果于2017年7月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres”。

论文第一作者、澳大利亚国立大学研究员Ilenia Papa说，这项研究首次证实人免疫系统含有携带神经递质（包括多巴胺）的颗粒。多巴胺在免疫反应中发挥着至关重要的作用。

Papa说，“这些颗粒之前被认为仅存在于大脑中的神经元内。我们认为依赖于想要治疗的疾病，它们潜在地是一种加快或抑制体内免疫反应的疗法的极好靶标。”

神经元依赖于突触相互作用和多巴胺等神经递质。神经递质是通过突触进行运送的小分子，将来自一个细胞的在奖赏激励行为中发挥着重要作用的信号传递到另一个细胞中。

Papa说，“像神经元那样，特定的T细胞（即滤泡辅助T细胞）将多巴胺转移到B细胞中，给B细胞进一步的‘激励’，从而产生最好的它们能够用来协助清除感染的抗体。”“人体产生一种抵抗细菌、病毒和其他外来体的依赖于免疫系统的高级保护形式。”“免疫反应对识别对人体有害的外来物质和让人体免受这些物质的伤害是不可或缺的。”

澳大利亚国立大学约翰-克汀医学研究中心研究员Carola Vinuesa教授说，这些新的发现为利用可获得的药物改进对淋巴瘤、自身免疫反应疾病和免疫缺陷疾病的治疗打开大门。

Vinuesa教授说，“我们希望利用这些发现使得对疫苗和感染作出的免疫反应更加快速和更加高效，同时使得攻击自我的自身免疫疾病更慢地和更加不活跃地发生。”

这些研究人员分析了来自扁桃体已被切除的儿童的大约200种左右的组织样品，观察到来自滤泡辅助T细胞的多巴胺通过突触相互作用转移到B细胞。他们也与一名数学家合作针对人体对疫苗作出的免疫反应，为免疫系统的大脑样活性建模。

5. Nature：重磅！揭示出一种新的沉默印记基因机制

doi:10.1038/nature23262

细胞具有多种手段来控制某些调节胎儿生长和发育的基因。在精子或卵子中关闭这些被称作印记基因（imprinted gene, 也译作印迹基因）的基因的一个拷贝是至关重要的。如果一个拷贝不被关闭，发育障碍和神经障碍就能够产生，或者在生命后期，癌症就可能出现。如今，在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和哈佛干细胞研究所的研究人员发现细胞让这些印记基因沉默的一种新方法：通过化学手段标记组蛋白。组蛋白有助让DNA在细胞核中紧密缠绕着。相关研究结果于2017年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Maternal H3K27me3 controls DNA methylation-independent imprinting”。

论文通信作者、波士顿儿童医院霍华德-休斯医学研究所研究员Yi Zhang和同事们报道，对一种被称作H3K27的组蛋白进行修饰能够关闭小鼠中的一些印记基因的活性。Zhang说，这一发现可能解释了通过体外受精等辅助生殖技术生下的小孩往往出现发育障碍。它也可能有助解释很难克隆哺乳动物。

在生殖期间，每个人遗传大多数基因的两个工作拷贝（working copy），一个拷贝（或者说等位基因）来自父亲，另一个拷贝来自母亲。然而，对极其少数基因而言，每个人仅遗传一个工作拷贝，另一个拷贝被关闭和永久沉默。Zhang说，这种沉默或印记机制长期以来就是基因调节研究的关注重点。

自从25多年前首次在哺乳动物中报道印记基因以来，科学家们仅知道一种让这些基因保持沉默的一种细胞机制：利用甲基基团“修饰”DNA。如今，Zhang和同事们发现了细胞能够沉默一些印记基因的一种新的方法：给组蛋白添加甲基基团。他们在小鼠中鉴定出76种基因潜在地属于这类发育基因。在此之前，大约有150种印记基因在小鼠中发现，大约有75种印记基因在人体中发现。

科学家们知道印记在进化上是非常古老的，在植物、人类和老虎等多种有机体中存在。雄性和雌性印记基因存在的差异导致两种不同的后代产生尺寸上的差异。

Zhang说，仍然还需开展更多的研究来了解这种印记过程和参与这一过程的基因，但是发现第二种沉默这些基因的一个拷贝的机制突出表明了印记的重要性。第二种沉默机制可能作为一种备份计划进化出来。

印记发生偏差会导致问题。鉴于一种印记基因仅有一个功能性等位基因，如果这种工作拷贝存在缺陷，那么安格尔曼综合征（Angelman syndrome）等发育异常就会发生。此外，当一个人遗传一个印记基因的两个工作拷贝时，贝克威思-威德曼综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）等发育异常也会产生。

在通过辅助生殖技术生下的小孩中，科学家们观察到印记障碍发生率在增加。Zhang说，其中的原因是不清楚的，但是这些技术可能导致印记问题，或者这些印记问题本身就与不孕不育相关联。他认为更好理解印记可能有助科学家们找到降低这些障碍发生的方法。

不当的印记可能也解释了人们试图克隆哺乳动物时遇到的一些难题。印记通常是在生殖细胞前体细胞中被擦除，随后在卵子或精子中进行重写。之前的研究提示着这种擦除和重写阶段出现差错会干扰克隆胚胎的正常发育。Zhang说，“这种新的印记机制可能最终给治疗这些发育障碍提供一种靶标。”

6. Nature：我国科学家解析出人GLP-1R的高清三维结构图

doi:10.1038/nature22378

在一项新的研究中，来自中国上海科技大学iHuman研究所和复旦大学药学院的研究人员解析出人胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）的分子结构。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”。论文通信作者为上海科技大学iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens特聘教授、副所长刘志杰（Zhi-Jie Liu）教授和复旦大学药学院院长王明伟（Ming-Wei Wang）教授。

GLP-1R是B型G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)家族成员之一，也是2型糖尿病的一种广为人所知的药物靶标。举例说明，几种针对这种靶标的肽类药物已在市场上销售，这些药物每年的总体销售额为几十亿美元。在全世界，与治疗糖尿病及其并发症相关的成本一年超过2000亿美元。糖尿病在全世界以惊人的速度在增加，近期最为显著的增加发生在中国。

GLP-1R的结构是在与负变构调节物（negative allosteric modulator, NAM）结合在一起时被解析出来的。NAM通过插入到GLP-1R的螺旋VI和VII之间的凹陷处来阻止它被激活，而正变构调节物（positive allosteric modulator, PAM）主要结合到GLP-1R的螺旋V和VI之间的空间上来激活它。Stevens说，“这种结构是GPCR药物开发的最高目标之一。”

几十年来，很多制药公司积极地寻找替换这些肽类药物的口服小分子药物。上海科技大学iHuman研究所宋高洁副教授说，“考虑到结合肽类分子的GPCR存在多种连接点，开发针对它们的小分子药物特别充满挑战。”

王明伟教授说，“这项主要任务起始于2002年，当时我们正在寻找GLP-1R的小分子拮抗剂。我们在开发首个口服的活性GLP-1R拮抗剂Boc5上遭受到的失败经历让我们作出结论：高分辨率结构生物学是药物可靶向性（drugability）的优选解决方案。”

7. Nat Cell Biol：我国科学家利用癌症自己的代谢机制开发出一种新的肿瘤靶向系统

doi:10.1038/nchembio.2297.

在一项新的研究中，来自中国苏州大学、中国科技大学、中科院长春应用化学研究所和美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员利用癌细胞自己的代谢机制，发现一种新的肿瘤靶向方法：利用小分子糖标记和靶向仍未充分了解的癌症。这可能为治疗对常规的靶向抗体不作出反应的癌症（如三阴性乳腺癌）打开大门。相关研究结果于2017年2月13日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting”。论文通信作者为伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校材料科学与工程系的Jianjun Cheng教授、苏州大学功能纳米与软物质研究院江苏省碳基功能材料与器件高技术研究重点实验室的殷黎晨（Lichen Yin）教授和中科院长春应用化学研究所生态环境材料重点实验室的博士生导师陈学思（Xuesi Chen）博士。

靶向癌症疗法依赖于癌细胞表面上的特异性标志物。科学家们能够设计抗体来寻找这些标志物和运送治疗试剂或显像剂。然而，一些癌症不适合利用这种疗法加以治疗，这是因为它们缺乏可供靶向的表面标志物。

Cheng教授说，“比如，我们想要靶向三阴性乳腺癌。这是一种致命性的乳腺癌，具有较低的存活率。迄今为止，我们没有任何针对这种癌症的靶向疗法，这是因为在它的表面上没有我们在正常情形下能够靶向的受体。我们的问题是，我们能够构建一种人工受体吗？

这些研究人员发现一种解决这个问题的方法：利用一类被称作N-叠氮-乙酰甘露糖胺（N-azidoacetylmannosamine, ManAz）的小分子糖标记癌细胞。一旦在这些癌细胞中代谢，它们就在癌细胞表面上表达，而且能够被DBCO分子靶向。

Cheng教授说，“这非常像是钥匙插入锁中。它们彼此间是非常特异性的。DBCO和ManAz彼此间高度特异性地发生反应。我们称它为点击化学（click chemistry）。关键的问题是你如何将ManAz刚好添加到肿瘤表面上？”

为了确保ManAz仅在癌细胞的表面上表达，这些研究人员将一种保护性基团（乙酰基）添加到ManAz上，产生四乙酰基-N-叠氮-乙酰甘露糖胺（tetraacetyl-N-azidoacetylmannosamine, Ac4ManAz）。这种保护性基团能够被肿瘤特异性的酶移除。在正常的组织中，Ac4ManAz简单地穿过。在肿瘤细胞中，它被完全代谢，在癌细胞表面上表达，从而产生DBCO特异性的靶标（即ManAz）。与抗癌药物或显像剂偶联在一起的DBCO通过与ManAz特异性地发生反应，从而将这种药物或显像剂运送到癌细胞中。

这些研究人员在结肠癌、三阴性乳腺癌和转移性乳腺癌的模式小鼠体内测试了这种基于ManAz的靶向系统。

Cheng教授说，“我们发现相比于其他的组织而言，这些肿瘤具有非常强的信号。我们首次在体内利用小分子糖标记和靶向肿瘤，而且我们是利用癌细胞自己的代谢机制来实现这一点的。” 

朝花夕拾，温故知新！欢迎欣赏药时代头条文章！

欢迎联系我们！drugtimes@qq.com