【新视角】个性化癌症疫苗亮剑
曾几何时，治疗性癌症疫苗还是一个几乎无望得到投资的创新技术和产品。但是，这个似乎还是很遥远的梦想，正以一种异常清晰的面目出现在我们面前。
《自然》杂志最近以“快信”（Letter）的形式在网上提前发表了两篇重要的有关基于新生抗原（NeoAntigen）的癌症疫苗的初步临床研究结果报告。有关这方面的进展在过去一年多里已经陆续有所报道和传闻，但这次以详细的科学论文的形式报告出来，无异于在这个领域投下了两颗震撼的炸弹。一时间，国内外各种讨论群里都在热议个性化肿瘤疫苗的前景。
“美国队”PK“德国队”
这两篇报告来自美国和德国两组科研人员。每个作者群里都包含来自大学、研究所、医院和生物科技公司的研究人员，可以说是国外“产学研”合作的典范。这也说明，在这个领域的任何开拓性工作都需要有很多不同背景和经验的人参与。
“美国队”是由我们熟悉的Dana-Farber癌症研究所的Catherine Wu博士领军的一个大团队，其中包括目前在Neon Therapeutics工作的研究人员。而“德国队”打头的是Ugur Sahin教授，Sahin教授是两家德国创新生物医药公司的发起人，他们主要的技术平台是治疗性RNA疫苗，其中就包括这次报道中提到的个性化RNA癌症疫苗。
这两篇报告都聚焦在基于癌细胞“新生抗原”的癌症疫苗。不同的是，“美国队”使用的是合成多肽，而“德国队”使用的是合成RNA。此外，两队使用的学术名称也略有不同。“美国队”使用的是“新生抗原”（NeoAntigen），而“德国队”使用的是“新生抗原表位”（Neo-Epitopes）。这两者从定义上看有些区别，但实质则是一样的，都是指由于基因变异而导致的癌症特异性的具有抗原性的蛋白。
因此从这个角度来看，他们很多研究工作都是一样的。其中包括对癌症基因在DNA和RNA层面上的测序，通过计算软件判断基因变异的抗原性，以及被“抗原递呈细胞”递呈的可能性。而一个基因变异要能够被免疫系统识别必须经过三道关：首先是具有抗原性，也就是说不受“中枢免疫耐受”的限制；其次要能够被成功地递呈到细胞表面，也必须能够和负责递呈的HLA分子紧密结合；最后在我们的免疫库中必须有相应的免疫细胞来进行识别和进攻。
“低预测率”与“高疗效”
从两队报告的结果来看，各队的预测软件都还有待改进。“美国队”预测的“新生抗原”最终只有10%左右产生相应的T细胞反应。“德国队”报告的成功率要高一些，达到20%。由于两队测试的病例都很少，因此很难得出谁胜谁负的结论，也很难确定这种差异是否因为RNA疫苗优于多肽疫苗。然而这两队的成功都表明，目前开发的各种预测软件是一个很好的起点。通过机器自身的反复深度学习，相信在这方面会有很快的发展。
尽管软件预测的效率不高，但是两队临床试验的结果都非常惊艳。“美国队”有6名患者进行了免疫治疗，其中4名Ⅲ期病人在治疗后两年内一直非常稳定，没有复发。“德国队”的患者中，有8名对疫苗产生强烈反应，这些患者在之后1～2年内没有复发的现象。而其他5名病情比较严重并有过癌症复发史的患者，也大多产生良好的免疫反应。其中一位患者已经对放疗和检查点抑制剂CTLA-4抗体产生耐药，而在接受疫苗免疫后的26个月没有复发。
如果我们把目前软件的“低预测率”和临床的“高疗效”做一个对比就可以看出，患者只要对少数几个“新生抗原”产生免疫反应，就有可能达到控制和杀灭癌细胞的目的。这一结果大大提高了癌症疫苗的临床实用性。
神奇的促PD-1疗效作用
很有意思的是，在这两组病人中都有在免疫治疗后复发的情况。比如“美国队”中有2名Ⅳ期患者（肺部转移）在接受免疫治疗后仍旧产生癌症复发。但是，这些病人在接受后续PD-1治疗后都发生“翻盘”，病情得到控制，甚至达到完全应答（Complete Response，CR）。这些情况显然不可以完全用PD-1的治疗作用来解释。因为在治疗实体瘤上，PD-1抗体的疗效并非很高。
为什么在经过疫苗治疗的病人中，PD-1抗体会如此神奇？这很大程度上应该与“个体化癌症疫苗”治疗后患者免疫库的变化有关。
美德两队的研究人员都发现，在经过特异性疫苗治疗后，病人大多产生了对“新生抗原”具有特异性的T细胞，而这些T细胞在没有免疫之前血液中是检测不到的。也就是说，特异性疫苗从我们免疫库中找到了那些沉眠中的T细胞，或者诱导产生原来不存在的T细胞，并把这些T细胞招募进了免疫大军，从而产生了抗癌效果。更重要的是，这些新加入的T细胞大多为PD-1阳性，这就给PD-1抗体一个英雄用武之地。
这个发现具有非常重要的临床意义。因为在过去一段时间内，大多数人认为，癌症病人尤其是免疫功能很差的患者体内很可能缺乏针对癌症“新生抗原”的特异性免疫细胞，因此尽管各种肿瘤疫苗可以提高机体的免疫功能，但是如果缺乏特异性T细胞，免疫治疗依旧会功亏一篑。虽然具体机制还不是很清楚，但是这两个研究报告告诉我们，针对新生抗原的治疗性疫苗可以通过“免疫招募”“免疫诱导”扩大患者已有的免疫库（broaden immune repertoires）。这就给癌症免疫治疗打开了一条活路，我们期待着在这个方面还会有更多的研究报告。
“多克隆”益处
那么，同样是免疫治疗，癌症疫苗与抗体、细胞治疗有什么区别呢？
首先，癌症疫苗产生的特异性免疫细胞和抗体是“多克隆”性（Poly-clonal）的。和“单克隆”抗体相比，“多克隆”就像是一个“多弹头导弹”，除了可以多靶点攻击外，还可以产生协同效应。而与细胞治疗相比，疫苗治疗所产生的临床副作用好像是得了一场小小的感冒，几乎可以忽略不计。更重要的是，疫苗所产生的是一种“主动性免疫”，可以导致长期免疫记忆。这是其他被动性免疫所不能相比的。
有人认为，大家现在突然对癌症疫苗感兴趣，是因为无论在检查点抑制剂，或者是细胞免疫治疗，可以进一步开发的空间已经不大了。这里的市场考量虽然无可非议，但是对于从事个性化癌症疫苗研发的研究人员或生物公司来说，一切都要靠科学和数据说话。《自然》杂志的这两篇报告就是扎扎实实的科学功夫。
■编辑 余如瑾
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