不断提高的药品质量：FDA药品质量办公室的科学研究概述
这篇文章是对FDA质量办公室的一个简介。
不断提高的药品质量：FDA药品质量办公室
的科学研究概述
Adam C. Fisher1, Sau L. Lee1†, Daniel P. Harris1, Lucinda Buhse1, Steven Kozlowski1,Lawrence Yu1, Michael Kopcha1, Janet Woodcock2
1食品药品监督管理局，药品评价与研究中心，药品质量办公室，银泉市，马里兰州 20993
2食品药品监督管理局，药品评价与研究中心，银泉市，马里兰州 20993
†此人的邮箱：sau.lee@fda.hhs.gov
图解摘要：
摘要
失效总是伴随着药品质量，特别是跟产品生产、设备修复有关，导致美国大部分的药品短缺、召回。关键科学的进步的压力下迫切需要建立监管机制，特别是生物仿制药，精准医疗、复合制剂、新兴生产技术和真实数据应用领域。药品生产日益全球化，促进监控药品质量更加有效的监管系统的需求。此外，日趋严格的审查和加速批准手段在监管资源有限的情况下推动工作更加高效的开展。为了解决这些监管所带来的挑战，美国食品药品监督管理局药品评价与研究中心药品质量办公室的核心邻域有一套严格的科学和研究程序，用来帮助对药品质量进行回顾、检查、监督、标准和政策制度的建立。科学和研究是新药、仿制药、非处方药和包括生物仿制药在内的生物技术的质量风险评估的基础。这就是OPQ科学研究活动的概述，该研究活动对OPQ工作任务提供了坚实的保障，而这些工作任务恰恰就是为了使美国公众用上安全、有效和高质量的药品。
缩略词：
防滥用制剂（ADF）
活性药物成分（API）
Ado曲妥珠单抗(T-DM1)
抗体-药物结合物（ADC）
药品评价和研究中心（CDER）
化学、生物、辐射/核和病毒传染病（CBRN/EID）
化学、制造、控制（CMC）
杜氏肌营养不良（DMD）
动态光散射（DLS）
食品药品监督管理局（FDA）
傅里叶变换红外光谱学（FTIR）
醋酸格拉替雷（GA）
体内/体外相关性（IVIVC）
主要组织相容性复合体(MHC)
多变量数据分析（MVDA）
核磁共振（NMR）
生物技术产品办公室(OBP)
药品质量办公室（OPQ）
测试和研究办公室(OTR)
过程分析技术（PAT）
质量源于设计(QBD)
保质期延长计划（SLEP）
肿瘤坏死因子(TNF)
病毒样颗粒（VLP）
关键词：药品质量，监管科学，新兴技术，质量标准，政策
介绍
十多年来，美国FDA的药品评价与研究中心为了提高产品质量（FDA,2004），遵循现代化制药发展的眼光。在同一时间跨度，已经有越来越多的挑战关于药物短缺和召回，这些问题直接反映出药品质量出现的问题。将近三分之二的药品短缺是由于质量问题导致，特别是设备修复和产品生产带来的问题(FDA,2013 b)。此外,有越来越多的严格审查来自业内人士和立法议员,他们有强烈的意愿参与到监管机构、行业和病人之间的对话中来。同时,重大技术和科学进步正在挑战现有监管模式。这些进步已经影响了生物仿制药，精密医疗、组合产品、新兴生产技术和真实数据应用领域。
医药生产行业正以前所未有的速度发展成为全球化的产业,也使产品质量监管更具挑战性。此外,在有限的资源环境下，迫切需要执行新的法规(如加速审批)。为加强药品质量来应对现在和未来的挑战，2015.01.11美国食品药物管理局在药品评价和研究中心成立了药品质量办公室(OPQ) (Yu和Woodcock,2015)。在OPQ建立的科学研究项目用来支持FDA相关的任务和与制药质量相关的优先评审权(FDA,2013)。在OPQ，科学和研究项目形成了基于质量风险的评估包括回顾,检查和监测,以及相关质量标准和政策的开发，适用范围为所有药物产品领域——新药、仿制药、非处方药和生物技术产品。在综述里，OPQ的科学研究包括:(i)测试和科学、调查方法和用于药品质量评价的数据支持(2)通过积极的研究开发新的科学工具和方法来评价药品的安全性、性能和质量。
FDA需要更好地利用科学和研究手段通过改善并获得安全、有效和高质量的药物来推动公共卫生事业的发展。从产品质量的角度来看,FDA需要科学和研究手段来跟上快速发展的技术和FDA相关产品的日益复杂性。例如，OPQ的黎明来临，已经见证了新生产模式下的产品被批准，包括首个3D打印产品(Norman et al., 2016)，前三个生物类似药(FDA, 2016b; Holzmann et al., 2016; von Schaper, 2016)，使用连续生产模式的第一个新药(Vertex, 2015)，第一个由FDA预先批准的药品，将批处理方式更换为连续处理方式。OPQ的科学与研究手段帮助曾今被视为有创新障碍的FDA积极推动和挖掘新技术模式的潜力进而改善所有药品的生产质量和可靠性 (Yu et al., 2016) 。获得的信息支持回顾和检查,以及时间表快速推进的新药和生物制剂产品,包括生物类似药(Rosenberg and Demeule, 2015)。
许多办公室都在OPQ的掌管范围内，表明OPQ是一个超级办公室 (如图1)。在这种组织结构下，OPQ可以将科学与研究手段应用于对整个产品生命周期的审查、检验和监测。OPQ旗下的生物技术产品办公室(OBP)和测试和研究办公室的(OTR)均建立了相关实验室——独立开展工作，协同基于实验室的科学与研究活动对药品质量的安全性、有效性提供科学的标准和政策。OPQ也与其他机构和相关团体(如学术界)展开适当的合作来提升药品质量。一系列工作共同构建了药品评价和监控的能力，处理关键问题能力和保持FDA所期望的研究状态，能够快速响应紧急监管问题。OPQ的科学与研究项目可应用在七大关键领域：
科学生产和创新
药品质量标准
复杂混合物和生物制剂先进的特性
复杂配方和剂型理化特性
产品质量售后与公共卫生问题
免疫性与免疫学
生物指标、药物属性与安全、功效的关联性
这些领域的科技进步直接影响了药品质量一致性评价的科学标准和政策的建立。这些的进步也促进基于风险的和药品质量相关的安全性和有效性的决策。例如，OPQ近期的一些动向：
发布管理指导文件(FDA,2014)，产品审查/批准(Anderson et al., 2015; Holzmann et al., 2016)，和一些会议的重要内容(Throckmorton, 2015)。
提供科学标准(FDA, 2016d);测试和筛选产品触发消费者警告(FDA, 2016g, h).
由于科学与研究手段在这七大核心领域的应用，FDA的能力完全可以应对公共卫生方面的挑战，下面更加详细地描述了这七大核心领域。
1.科学生产和创新
数据显示,药物短缺和产品召回通常与缺陷产品或设施质量有关(FDA, 2013b)。积极解决这些问题，使得生产技术的演变和不断带来便捷性、灵活性和稳健性对药品生产和现代化药品生产乃至其他生产行业显得越来越重要(比如半导体行业、化工、石油) (Rockoff, 2015).。先进的生产技术对原料药、药品、小分子药和生物制剂的生产均具有重大意义。FDA准备通过推动生产科研采用新型评价技术做准备，包括先进的分析技术或者叫过程分析技术、过程建模与模拟、先进的生产方法（如3D打印和连续生产），该技术由FDA最新建立的新型技术方案获得。
1.1小分子药物的生产控制
批量生产是生产小分子药物的主要方法(例如,原料药和成品)。然而,经常性的对批工艺系统性的了解不足，特别是对生产放大，尤其是更复杂的单元操作。为了解决这些问题，FDA致力于将科学生产的关注点放在提高对于不同规模的批工艺，工艺参数是怎样影响产品关键质量属性的认识上来。
认识到当前批量生产工艺的局限性（放大问题,由于中间产品的储存和运输，造成总时间消耗过长和大型生产设备需要大容量产品生产)，FDA目前将重点放在先进的新药生产技术上。生产科学的进步，并通过积极推动医药领域创新型技术和用于改善药品质量的新技术的应用，将非常有可能重振美国医药生产行业(NSTC, 2016)。例如，3D打印技术可以做出以前无法做到的剂型(如速释口服制剂)，而且很有可能推动精准医疗的发展（如特殊给药方式）。
连续生产可以获得更高的效率，提升产品质量，这将使整个行业和病人共同获益(O'Connor et al., 2016)。FDA与外部合作的一些项目将焦点集中在新型技术上，包括连续生产中的过程分析技术、先进过程控制、在线检测和过程仿真和建模(FDA, 2016a).
将连续生产的工艺模型化可以通过敏感度分析提供定量的初始风险评估，而敏感度可以通过检查不同的工艺参数的相对值或者物料的质量属性来判断。
工艺模型也可以作为工具通过使用案例研究来评估控制方法的有效性，如检查能够减轻干扰的影响因素(如饲料器上料) (Escotet-Espinoza et al., 2015)。因此,这些建模方法可以帮助和简化监管和检查活动。例如，连续直接压片的过程建模是用来确定:(1)各种类型的干扰对产品质量有重大影响(2)积极控制系统的有效性可以减少对持续过程的干扰 (图2)。此外，工艺模型可以直接整合到连续生产工艺的控制方法里(例如跟踪不合格品往下游转移的模型)。从过程仿真和建模系统得到的性风险评估和故障模式分析，让生产厂家在发展连续生产工艺时得到信息反馈和建议。本研究确保监管机构认识到不断发展的小分子药物生产领域，同时可以提升业内先进技术水平。
1.2生物制剂的生产和控制
生物制剂通常由活细胞产生的大而复杂的分子组成。为获得这些产品，有关部门普遍有一种欲望想推动整个生产行业包括上游和下游，减少短缺和变异性，允许灵活的节约生产成本，简化放大程序(Konstantinov and Cooney, 2015)。为此,业界在生物制药行业正转向连续生产方式以提高产品质量，减少设备使用痕迹，增加产量，降低成本(Walther et al., 2015)。
连续生产方式缩短了生产时间，消除了中间储存的步骤，这将使人为操作和主观判断的影响最小化。这些改进可以降低变更和产品质量下降的风险，也可能会在高密集度的药品生产中降低杂质水平。
FDA在生物制造领域的研究，包括提高生物制剂产品生产时的过程分析技术。提高过程分析技术-通过评估测量关键代谢产物的红外方法，测量活细胞密度的介电谱方法，使得生物反应堆得到优化。(Wu et al., 2015) 这些方法决定了是否适用于及时检验细胞培养工艺。另一个项目是运用QbD（质量源于设计）理念制定相关的工艺参数，（如温度和非必须氨基酸的添加）这些参数会显著影响单克隆抗体的糖型剖面。MVDA（多变量数据分析）被用于关联产品质量属性与工艺参数变化，（如富含特定的多糖）特别是细胞培养基中氨基酸的量。
(Rathore et al., 2015) (Fig. 3).此外，上游、下游生产邻域也是FDA部门关注的焦点，尤其是病毒安全性这样的关键邻域。FDA致力于病毒安全性邻域，包括掌握病毒过滤失效模式(LaCasse et al., 2016)，评价用于病毒清除的新的层析方法(Iskra et al., 2015)，评价病毒清除用于防止树脂老化的表现，引入确保连续生产时病毒安全性的理念(Johnson et al., 2016)。FDA对下游生产邻域所做的工作还包括冷冻干燥工艺(Awotwe-Otoo et al., 2015)和稳定的优化配方缓冲区(Chavez et al., 2016)。
FDA的生物制造业研究助力于化学行业、制造业、与生物制剂相关的自控产业和帮助指南和政策方面的改进。
FDA的研究除了重组蛋白以外，还包括生物分子的类型。例如，FDA科学家开发的用于合成、纯化和合成核算的传递的方法。DNA中的两性分子硫代磷酸被FDA研究者证明能将不带电荷的核酸序列传递至动物细胞内(Jain et al., 2015)。这项研究可用于开发和生产不带电荷和带负电荷的核酸碱基类药物。而且这些基础研究工作亦简化了药品审核过程。
2.药品质量标准
有效的药品评价和周期性管理需要有规程进行指导（比如检测方法或其他一些方法）来确保产品的可识别性、均一性、纯度、质量和有效性。这样一来，开发和评价药品临床相关标准是目前FDA药品评价工作重点关注的对象。FDA在药品质量标准方面运用科学与研究手段，其目的是向业内标准制定组织发布概略及建议，以促进质量监管和产品批准。
对于防止阿片类产品滥用的问题，建立相关控制标准是重中之重。这类产品可以提高相关病人的生活质量，一旦被误用或者滥用，可引起严重的依赖性(Meyer et al., 2014)。随着该类型产品剂型的日益多样化使得药物纯度越来越高，药物滥用现象变得越来越严重。一个有效的办法就是通过建立科学的标准来遏制阿片类药物的滥用现象。注射和鼻腔吸是阿片类药物死亡率当中最高的，可以通过捣碎片剂获得吸入物和溶解胶囊获得注射物的难度来控制这些药物的获得(Katz et al., 2011)。由于历史原因和缺少药典标准，对于防止阿片类药物滥用的评价极具挑战性。FDA实验室最近开发了一套基于风险的体外测试方法，用于检测滥用处方药滥用后的特征。检测包括经过处理后在普通溶剂中的溶解度和粒度。这种处理方式会影响药物的提取率或者是鼻吸方式用药(Xu et al., 2016b) (Fig. 4)。防滥用制剂处方和工艺的变化可提高人们对该类制剂的认知，促进相关指南的改进和产品质量的审查。
围绕跨生命周期的完善的药品质量的知识在不断演变。比如一个新药通过失效模式就能判断为是华法林钠。FDA的一项有意义的研究，把焦点放在了解和探究在高湿度环境下晶体转变成胶体的现象(Korang-Yeboah et al., 2015; Nguyenpho et al., 2015; Rahman et al., 2015b; Siddiqui et al., 2015)。了解这种相位变化对于评价华法林钠药品在使用及处理过程中的稳定性非常重要，尤其是针对治疗窗窄的药品能确保均一的治疗效果。研究失效模式有助于批准药品上市后的优化，明确华法林钠的用途，帮助该产品进行更好的质量控制。(Rahman et al., 2015a)。
FDA的专家们将为复杂剂型和配方提供临床相关的规程，包括眼膏类、经皮给药类产品（比如祛斑类）。面临的重要挑战是复杂品种的体内外相关性。体内外相关性的研究用于确保在产品开发、放大和批准后的变更时的质量和性能。FDA实验室最近通过体内外相关性研究，开发了一款雌二醇经皮给药制剂通过表皮渗透给药(Yang et al., 2015) (Fig. 5)。这是第一款利用体内外相关性模型的经皮给药制剂，并将作为模板推广到市场上。体内外相关性方法被看做是预测产品质量的重要手段，并通过了相关的验证。FDA实验室也开发了一种体内释放测试方法，阿昔洛韦药膏就是利用该方法测试的模板产品。这款模型包含奇特的瞬时边界层，对固有Higuchi模型提出了挑战。Higuchi模型释放自油膏质。这项工作需要我们对产品质量、局部给药产品有不断的认知，包括眼膏。
3.复杂混合物和生物制剂先进的特性
原料药包含复杂的不均匀混合物(Lee et al.,2015b)或生物分子(Ghasriani et al., 2016)，这对管理提出挑战。此外，需要我们不断提高分析技术应对加速的临床开发和批准时间表，例如突破性的治疗手段(Sherman et al., 2013)。原料药的性质研究应用于各个产品领域，包括新药、仿制药、新的生物制剂和生物类似药。通过分析方法比较等效性或者相似性，建立基于评估的仿制药、生物类似药的生产和处方变更。此外，通过分析手段可以辨别药物的化学性状对于原材料和生产工艺参数的变更是否敏感。杂质也是一个重要的研究领域，特别是仿制原料药。通过敏感性研究可以知道单个杂质的类别和数量。因此，对于原料药和生物分子的有必要使用分析方法中的正交集来进行研究。这些特性关系到药物的安全性、质量和临床表现。
至此，FDA科学与研究手段通过辨识特定产品属性和获得“指纹”信息为目标的不均匀混合物支持产品等效性和类似性的评价。最近，FDA提出了所谓的“现代化或者高级的分析技术”被用来解决产品特性的问题。
生物类似药(例如，非格司亭(Ghasriani et al., 2016) or 单克隆抗体(Ferguson
and Gucinski-Ruth, 2016; Schiel et al., 2015)),
复杂混合物，天然的(例如，硫酸鱼精蛋白 (Gucinski et al.,2015))或合成的(例如，醋酸格拉替雷(Rogstad et al., 2015))。
经过加工后变性的治疗蛋白（例如，糖基化(Zhang et al., 2016)），或在生产/储存过程中发生变性的治疗蛋白(例如，氧化作用 (Kryndushkinand Rao, 2016; Uehara and Rao, 2015)).
比如，原料药醋酸格拉替雷是一种合成的共聚物的混合体，包含4中氨基酸用于治疗高变异性的多发性硬化症(Jalilian et al., 2012)。FDA开发了一个独立的，敏感度高的分析方法(例如，液相色谱-质谱联用仪)结合主成分分析法研究醋酸格拉替雷产品的一致性(Rogstad et al., 2015)。分析结果结合正交技术如核磁共振技术或者是多角度光散射技术，连同实际应用邻域的信息。各方面的共同作用，2015年监管部门批准了首个醋酸格拉替雷产品(Anderson et al., 2015)。
FDA作为国际合作成员的一份子，对利用2D核磁共振技术对生物类似药非格司亭结构进行评价做出了贡献(Ghasriani et al.,2016)。这是首次报道由多实验室合作利用高分辨率的2D核磁共振技术来评价具有告诫结构的生物制剂。研究过程中，将FDA批准的非格司亭原研产品同国际上其他3个产品进行比较，在4个实验室使用了6台光谱分析仪。经过9个多月研究，最小漂移量被发现。2D核磁共振法可以清楚地观察到非格司亭产品之间的相似性。此外，原研的参考价值被确立，它可以用来与数据库中的对照品的核磁共振数据进行比较。近期，非格司亭成为了继英夫利昔、依那西普之后2016年第一个被FDA批准的生物类似药(FDA, 2016b; Holzmann et al., 2016; von Schaper, 2016)。而且，蛋白配方中的铜元素和抗坏血酸盐增加了羰基化反应的程度，这是一种氧化修饰类型的反应，该反应发生在治疗蛋白和相依物体中，从而导致目标蛋白功能丧失达到治疗的目的。(Kryndushkin and Rao, 2016)。此项研究已经评估了微量金属、辅料和储存环境是否会影响蛋白疗法的稳定性、均一性、有效性。
4.复杂配方和剂型的物理化学性质
复杂剂型和配方（如经皮给药剂型、膏剂、乳剂和纳米材料制剂）被开发成具有特定功能的产品，像提高生物利用度，减少副作用，提高靶向性和作用部位的药物浓度。这些产品的物理化学性质对于仿制药的开发者们做药物等效性评价非常有帮助。比如一个复杂的仿制药，因为他有独特的配方和工艺，所以为了确保和新药有相同的临床表现，必须利用他的理化性质来找到关键分子的特性(Chang et al., 2013)。周而复始的研究虽然枯燥但极其重要，因为这能帮助我们免除临床生物等效性研究（如鼻用喷雾液和眼膏）。这些研究信息我们进行质量控制，因为它能识别与临床相关的产品质量属性或者说对工艺配方变更带来的敏感性（如辅料的特性）。这些属性的检测应该写进产品规程里。
FDA已着手开始研究这些特殊剂型和配方，包括含纳米材料的产品、经皮给药制剂、眼膏剂、无定型固体分散体。例如DLS（动态光散射）是一种常用的分散技术用于检测超微粒子的粒度和粒度分布。2015年一年，在申报的含纳米材料的产品中有60%提供了DLS数据。尽管这项技术非常普及，但是他也有变异系数宽的缺点，这是由原始数据处理的方法不同导致的。FDA开发了一种处理DLS数据的最佳方法，并且发布了一份用户使用手册。这份手册适用于许多产品，包括含纳米材料的产品。此外，FDA开发了一种新的分析技术——双显微化学成像技术——检测药物的微观颗粒结构和液滴粒度分布(数据未公开) (Fig. 8)。该方法将来可能会支持仿制药的生物等效性豁免（例如鼻吸入剂、眼膏剂）。
5.上市后产品质量和公共卫生问题
FDA致力于确保产品生命周期中的质量安全，评价和监测上市后产品质量显得至关重要。FDA科学实验室为上市后产品质量的监管提供了坚实的保障，特别是药品安全性警示（如病人的投诉或者药物不良反应）的上升。通过此类调查，可以帮助我们开展适当的监管行动。上市后药品质量除了影响公共卫生领域，如有需要，FDA的智库同样可以帮助处理更宽泛的公共卫生问题，包括发展和评价一些医疗措施。这些工作主要是为了将国内的化学、生物、辐射/核和病毒传染病的风险最小化。
FDA对于上述领域所作出的贡献，一个典型的例子是磷酸奥司他韦的储备，用于大面积流行性感冒的关键治疗手段(Patel and Gorman, 2009)。保质期延长计划（SLEP），通过定期检测来延长联邦储备的关键性药物的有效期(Khan et al.,2016)，从而减少因储备药更换而带来巨大财政开支(Courtney et al., 2009)。除维持库存外，杜绝假药包括未经批准的抗生素和镇痛剂也是关键所在(FDA, 2010)。FDA最近开发的方法可以定性和定量的预测磷酸奥司他韦的关键质量属性，该方法是利用主成分分析法和拉曼光谱法进行研究(Loethen and Rodriguez, 2015) (Fig. 9)。该方法可以增强监测和评估药品质量的能力，相比于实验室检测，具有速度更快的优势。实验室检测需要花费数天时间转移样品，又需要数小时进行实验分析。（例如化验、溶解、杂质检测）
FDA有能力保护本国公民减少新型传染病的威胁。新型传染病包括埃博拉病毒和寨卡病毒(Russek-Cohen et al., 2016)。近期埃博拉疫情的爆发迫使我们需要更好的了解线性病毒的发病机理，开发预防和治疗药物也显得十分迫切。由于线性病毒的研究需要在生物安全等级为4级的环境中进行，而符合条件的设施相对有限，所以FDA开发出了一种无复制能力的携带表面糖蛋白的病毒样颗粒。由于该病毒样颗粒无复制行为，科学家研究该病毒时将不会受到感染的风险。病毒样颗粒的研究将有助于治疗线性病毒药物的申报，该方法同样适用于单克隆抗体的研究。对于寨卡病毒的治疗评估，FDA开发了一种小鼠模型，可以测试潜在的候选药物（数据未公开）。不像现有的寨卡感染模型，新型的小鼠模型可以长效研究病毒在靶点上的影响，众所周知该病毒在感染者体内十分顽固且危及中枢神经系统、眼睛和生殖系统。
通过发展医疗求助措施，公众将免受一部分的传染性疾病和生物恐怖主义的威胁。至于炭疽热，单克隆抗体已经证明能提高动物样本的存活率，而且被批准用于人患肺炭疽疾病(Fox, 2013)。然而，围绕着致病炭疽毒素影响的问题，需要有意义的生物标志物来评估的潜力疗法，目前依然没有有效的方法治疗胃肠炭疽。此外，FDA最近表明，在胃肠道炭疽菌的小鼠模型中，使用炭疽毒素中和抗体的被动免疫疗法也可防止病毒入侵肠道(Huang et al., 2015) (Fig. 10)。这表明将会有一个新的治疗手段——将现有治疗肺炭疽的手段用于治疗肠胃炭疽。
6.免疫原和免疫学
一个紧迫任务是描术关于药品质量安全性和有效性的特征，预测潜在的药物组分或属性和人类的免疫系统之间的相互作用机制(Catalfamo et al., 2015)。适当的避免某些先天性免疫系统元素通常是得到临床预期的关键。在FDA，免疫学研究可以更好地帮助理解药品和免疫系统特定组分之间的关系，从而帮助FDA对产品进行免疫原性风险评估。这样可以破译不良免疫反应的机理(Rosenberg et al., 2012)。不同于一般的机理，人类的免疫应答是一片极为复杂的研究领域，因为他们个体的遗传多态性和预先接触抗原是一个高度个性化的结果，包括疫苗和病原体。通过天然免疫系统了解产品免疫应答的积极性和消极性是非常重要的。这类信息对于评估产品质量属性，尤其是评估蛋白疗法显得十分重要。（比如，结构、聚合体、翻译加工—糖基化、宿主蛋白杂质）
免疫应答机制是FDA重点研究项目，包括受体和调控因子如FcγⅠ型受体(Swisher and Feldman, 2015)，SRC激酶家族(Boekhoudt et al., 2015)，受体链IL-13Rα1(Sheikh et al., 2015)，Fc受体5(Damdinsuren et al., 2016)。至此，FDA实验室最近展示了自然杀手细胞受体CD300c的功能(Dimitrova et al., 2016; Li et al., 2016)。肽主要组织相容性的Ⅰ型分子的加载是免疫系统抗原表达和免疫介导药物不良反应的关键。FDA最近研究表明，肽主要组织相容性的Ⅰ型分子的加载是通过TAP结合蛋白完成的(Morozov et al., 2016)。从这项工作中获得的知识帮助我们理解主要组织相容性复合体药物敏感度的分子机制。
FDA免疫学研究也有助于预测免疫原和调节免疫应答的技术发展。例如，FDA实验室开发了细胞体外法，使用免疫细胞系（人类和小鼠）检测特定受体激动剂，评估杂质影响免疫原性风险(Haile et al., 2015) (Fig. 11)。这种方法对不同产品的免疫原进行比较，比如比较细胞的基因表达。在评价追踪杂质免疫原风险方面也能提供帮助，这对于非专利肽，纯天然产品和生物类似药来说尤为重要。FDA在免疫学研究领域最突出的问题是在产品开发和风险评估阶段的安全性问题，如低分子肝素(FDA, 2016f)。
研究免疫学可以使FDA能够进行医疗干预，应对严重的免疫系统方面的公共卫生问题。对于医疗干预，我们希望可以调节病理抗体反应，比如病人治疗蛋白或者自身免疫疾病引起的不良反应。FDA科学家猜测长寿的原生质细胞在临床上可能导致免疫耐受性(Rosenberg et al., 2016)。最新的免疫耐受性研究使这个假说得到支持，并使用酶替代疗法来解决这一问题(Kazi et al., 2016)。至于人类疾病，肌营养不良症是一种肌肉萎缩症，最终导致瘫痪和死亡。必须优先推进DMD患者的治疗，因为到目前为止针对这种病还没有治疗方案(FDA, 2015b)。研究炎症发病机理，有助于了解肌营养不良症免疫介导病理和明确临床干预的机会(Rosenberg et al., 2015)。由此而论，FDA通过与外界的合作，促进了评估方法和评估标准的开发和验证并用于审查从上述研究中获得的数据。方法验证技术已经被FDA实验室用于肌营养不良症的促进生物标志物和药物开发和其他临床条件。
7.生物标志物与药物属性在安全、功效的方面的关联性
FDA着重强调了解生物标志物与药品质量属性在临床表现、药品安全性和有效性方面的关联性是非常重要的。生物标志物是常规生物过程、致病过程、暴露或干预的应答中特定的检测指标(Robb et al., 2016)。生物标志物对一个药物是否对病人安全有效提供依据。精准医疗是一种针对人们的不同基因、不同生活环境和个人习惯量身打造的疾病预防和治疗手段。随着精准医疗的不断进步，它在生物指标、药物作用靶点和病理学方面越来越关键。
FDA在肿瘤方面的药物呈现大量快速增长的增长(Beaver et al., 2015; Casak et al., 2015; de Claro et al., 2015; Khozin et al., 2015; Kim et al.,2015; Miller et al., 2015; Nair et al., 2015; Przepiorka et al., 2015)。单克隆抗体被证明在治疗癌症有特殊的用途，这类药物可以提供一种治疗癌症病变的机制，同时保护正常细胞。批准上市的曲妥单抗，一种直接作用于生物标志物HER2，与诊断试剂盒联用来检测乳腺癌HER2阳性，该产品使得精准医疗领域打开了新的篇章(Collins and Varmus, 2015)。生物标志物的引入，使得癌症病人在临床治疗上更加智能化和个性化(Blumenthal et al., 2016)。随着“国家癌症登月计划”的成立，将来有可能改变当前癌症预防、诊断和治疗的模式(Lowy and Collins, 2016)。随着这个时代的到来，我们有了发现癌症标志物的新机遇以确保药品的合理使用。FDA最近通过使用RNA测序来识别转移性结肠癌，该确认方法是通过比较同一病人身上肿瘤组织和健康组织的RNA序列获得(Xu et al.,2016a)。该生物标志物可能有助于判断结肠癌转移的风险。FDA另一项研究发现在原发性乳腺肿瘤中表达的蛋白质——RhoGDI，在肿瘤从良性转变成恶性并发生转移的过程中显著减少(Bozza et al., 2015)。除了识别潜在的癌症标志物，该研究表明抑制RhoGTPase可以作为一种治疗乳腺癌晚期的方法进行探索。癌症标志物的研究，充分支持了癌症药物的评价和批准。
FDA研究人员还研究了药物质量属性及其对安全性和有效性的影响。例如单克隆抗体的临床给药通常是静脉给药时添加5%的葡萄糖盐溶液。FDA最近的研究证实当抗体-葡萄糖溶液与人体血浆混合时，单克隆抗体会发生聚集现象。血浆蛋白的Ph依赖性沉淀，包括补体蛋白，导致含抗体物质的不溶性聚集(Luo and Zhang, 2015) (Fig. 12)。因为单克隆抗体的聚集会引起药物的不良反应(Rosenberg, 2006)，因此这一发现可以提高对单克隆抗体的开发能力。FDA实验室也在积极寻求更好的理解与临床表现、作用机理相关的质量属性，以便提高FDA对生物制剂的风险评估能力。例如，曲妥单抗是一种用于HER2阳性乳腺癌和转移性胃癌(Mohan and Wu, 2015)。然而，让人意想不到的是曲妥单抗会对心脏产生影响（心脏中毒）。FDA调查后发现，该中毒现象是由于HER2被心肌细胞表达所造成(Seidman et al., 2002)。在细胞内抗体与HER2结合表达，并在细胞表面出现异常的自噬(Mohan et al., 2016)。类似的，FDA科学家研究发现ado曲妥珠单抗诱导的非预期性肝损伤（肝中毒），一种抗体—药物结合物。肝中毒是一种T-DM1疗法产生的严重的不良反应(Dieras et al., 2014)。最近FDA研究表明T-DM1与HER2结合后会在肝脏细胞里发生内化，导致微管网络受损，细胞核断裂，产生肿瘤坏死因子-α(Yan et al., 2016)。这些研究揭示了与曲妥单抗疗法有关的机制的重大风险，警示我们对该类型产品进行监管审查。这些发现有助于我们开发出副作用更小的单克隆抗体产品。
总结
产业趋势使得与药品质量、生产和开发有关的监管挑战日趋严峻，制造技术越来越复杂（如3D打印，连续生产）。具有临床意义的规范需要不断的更新以满足不同的剂型，包括阿片类、软膏剂、乳剂。分析方法需要不断进步并用于研究复杂混合物、生物制剂和复杂配方。纯天然产品、蛋白疗法和生物类似药的免疫原风险需要呗更深刻的了解，使监管机构和业界可以利用最新的知识更好的管理或者减少药品安全风险。科学化的信息系统被用来分析“大”数据，这些数据被用来预测产品生产结果，评估等效性，确认风险源。生物标志物的识别推动了精准医疗行业的发展。同时，临床设计正在加速发展。制药行业正在以空前的速度进行全球化的扩张。生物类似药、精准医疗、微生物学科邻域、癌症消灭计划相继启动。由此产生的科学监管方面的挑战必须与基于科学的风险的决策相匹配。为应对这些挑战，OPQ已经建立了科学研究项目(i)与外部建立合作关系，(ii)时刻准备接受新技术，(iii)建立应急机制应对突发的公共卫生事件（如埃博拉、寨卡病毒爆发），(iv)为药品质量监测和科学化的临床试验提供帮助。通过与外部合作，培养新一代的药品质量管理人才。OPQ科学研究是满足FDA日益严峻的监管挑战的基石，保证美国公众用上安全、有效、高质量的药品。
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