【大家】国家科技进步一等奖获得者姚乾元：科研路上要越挫越勇（视频版）

2016年1月8日，国家科学技术奖励大会在北京召开，中药现代化的重要成果“人工麝香研制及其产业化”获国家科技进步一等奖。作为人工麝香核心成分麝香酮的主要化学合成者，山东省中医药研究院研究员、现年83岁的姚乾元位列获奖名单。

“人工麝香研制及其产业化”从根本上解决了天然麝香长期供应不足的历史性难题，保证了400多个含麝香中成药品种的正常生产，满足了国家的重大需求。目前，人工麝香对天然麝香的替代率达99%以上，相当于少猎杀了2600多万头野生麝，年用药患者逾1亿人次。

虽然化学合成麝香酮的科研已成历史，但姚乾元在这过程中展现出的越挫越勇的精神，却永远值得我们纪念和敬仰。

1975年，山东省中医药研究所（今山东省中医药研究院）与济南中药厂（今山东宏济堂制药集团股份有限公司）共同组成课题组，开展麝香酮化学合成的攻关研究。

作为课题组负责人，姚乾元很快感受到了任务的艰巨。虽然这是一个“课题组”，但只有姚乾元和夫人陈雪懂得化学合成，其他成员几乎都是年轻学员，平时从事中药生产工作，对化学合成没有基本的概念。麝香酮的化学名称为3-甲基-环十五烷酮，其化学合成成功的关键，是把15个碳原子直线相连结构的首尾碳原子键合弯成环状结构。由于分子张力的关系，环合难度大，收率低。尽管当时国内已有不少单位开展麝香酮化学合成研究，但由于各自保密，缺乏信息交流，课题组对国内这一领域的研究状况无从了解。

虽然国内信息匮乏，但姚乾元利用能阅英、德、法、日、俄等多种专业外语的优势，很快初步掌握了国外对麝香酮的各种化学合成路线。他设计了化学合成麝香酮较短的工艺路线，采用先进的阳极偶合和钠乳醇酮环合等反应法。但开展试验步履维艰，经过一年摸索，没有取得令人满意的结果。姚乾元并没有丝毫退却。他说：“搞科研要知难而上。我从来都充满信心，从来不认为会失败。这种方法不行，就换一种方法。”后来，经过不断摸索，姚乾元根据当时的条件，终于设计出一条原料可以在山东找到、反应条件相对容易掌握、将来宏济堂可以使用的工艺路线，并开始了新的尝试。

当时的条件极其简陋。化学合成涉及大量易燃易爆的有机物，不敢在楼房里进行。于是，简易的平房，搭上茅草，盖上油毡纸，水泥制作的试验台……就在济南榜棚街的三间茅草屋里，姚乾元带领20多名课题组成员，夜以继日地开展试验。这座“试验室”冬天透风撒气，但为防火防爆不能生火炉，夏天像蒸笼，也没有设备降温避暑。这都丝毫没有阻挡姚乾元探索的脚步。他说：“我从小生活就很艰苦，对这点苦是不怕的。而且，搞科研要始终有一种韧性，要越难越上。”

化学合成麝香酮是一项不折不扣的“高危工作”。原料大多易燃易爆，且需要高温反应，却不具备精准操控的手段。尤其是关键的环合反应是在易燃溶剂中进行的，只有在高速搅拌下才能将加入的金属钠打成极微小的钠乳。姚乾元回忆说：“有机溶液在一个大玻璃瓶子里高速旋转，瓶子咣里咣当，咣当破了怎么办？金属钠飞到哪里，哪里就燃烧甚至爆炸，我非常担心。”

为保证课题组其他成员的安全，所有危险的试验，姚乾元都把自己一个人关在屋里操作，旁边放着灭火器，随时准备灭火。他冒着危险贴近反应容器，近距离观察化学反应情况，详细记录变化。每一步试验成功后，写成清楚严格的操作规程，教给课题组其他人员。就这样，保证了整个试验过程的安全，从来没有发生严重事故。

化学合成的每一步都十分艰难，是不是所需要的中间产物，要反复试验几十次。为尽快打通路线，姚乾元丝毫不敢怠慢。他带领课题组实行三班倒，一次上两条线，一条线两个人。在必须进行控制的关键时刻，姚乾元24小时坚守在试验室。实在累得不行了，就在试验桌上趴一会儿；饿了，就在隔壁食堂买几个包子吃，然后继续投入试验。整个课题组几乎没有上下班的概念，就连春节都没有放假。经过两年日夜奋战，他们克服重重困难，终于在国内率先化学合成麝香酮。

姚乾元课题组化学合成的麝香酮混杂有同分异构体4-甲基-环十五烷酮。当时国内认为，这种同分异构体和麝香酮性能没有区别，可以作为麝香酮使用。但大家的兴奋劲还没有消失，卫生部就下发通知，要求化学合成的麝香酮纯度必须达到97%以上，不能含有同分异构体及其他杂质。课题组产品中的同分异构体被定性为非药用成分，这无疑给该化学合成路线一个沉重的打击。

4-甲基-环十五烷酮的化学结构和理化性质与麝香酮几乎相同，两者是一对“双胞胎”。瑞士著名化学家Stoll和Commarmont曾采用多种方法尝试将这两种物质分离，但均未成功。国内很多学者也认为，把这种同分异构体作为杂质分离出去，得到纯麝香酮的路线是走不通的。

此时已经到了1978年，当时若不能将同分异构体分离，课题就将前功尽弃。姚乾元坚定地认为，碰到困难就要攻过去，决不能打退堂鼓。为此，他经过反复思考分析，认为两者化学结构虽然接近，但还存在结构差异，既然有差异，总应能分离。于是，他进行了位移剂的H1-核磁共振测定，结果出现两者CH3-CH共振峰的顺磁位移，其δ值有0.2之差。这一发现为分离同分异构体提供了理论依据。

课题组对已取得的试验数据进行了深入细致的分析，设计了10个分离溶剂系统，每个系统收集200份分离液，并重复5次同样的试验，计算下来共有上万份分离液。因为工作量实在太大，色谱分离又不能停，一停就成分叠加，课题组成员就三班轮流作业，24小时进行试验。

姚乾元说：“前5个系统都不成功，从第6个系统开始，每次都有一点机会、一点希望。这里面已经有了成功的苗头。我根据这些苗头，寻找分离的线索，进行调整、加强，设计出更合理的系统。”

早期的试验装置简单，且有一些装置不能完全密闭，有机溶剂难免对身体造成伤害。由于长期接触能造成肝损伤的氯仿，姚乾元患上了严重的胆囊炎。疼痛难忍时，他就多喝糖水，在家里躺在床上休息休息，觉得不疼了，就回到试验室继续工作。

这样艰苦的努力终于换来了明确的回报。在检测到第10个分离系统的1000份分离液时，气相色谱上出现了“双峰”。这就意味着麝香酮和同分异构体是可以分离的。随后又进行了上百次的重复试验，证明所发明的拆分剂是有效的，不仅可除去同分异构体，制备出的麝香酮纯度高达99.8%，打破了Stoll等人两者不能分离的结论，还将麝香酮的收率较文献提高了两倍之多。就这样，世界级的分离工艺在济南榜棚街的三间茅草屋里诞生了。

姚乾元说：“最后1000份的成功基于前面9000份的失败。这其中的工作量是非常大的，做小试的原始记录堆成了满满一座小山。当然，如果这10条路线还走不通，我就再换10条路线。不成功就继续干，我从来没有灰心，我也不怕失败。”