【周末旧文】无菌API的无菌保证风险与设计注意事项

按照2010新版GMP附录1《无菌药品》的要求，无菌原料药的“灭菌”和“无菌生产”过程，必须按照附录1《无菌药品》进行规范化的生产质量管理。采用“最终灭菌”工艺的为最终灭菌API，部分或全部工序采用“无菌生产工艺”的为非最终灭菌API。

最终灭菌可以通过湿热、干热、辐射灭菌来实现，但是，大多数API并不耐受长时间的高温、高湿、辐射灭菌，而化学气体的灭菌效果只限于API的表面灭菌，化学残留问题难以解决。

灭菌操作和应用的预防措施应该能够达到无菌保证水平(SAL) 10-6 以上，同时灭菌工艺对API的稳定性和药品效价的影响也必须进行充分的研究。
由于API最终灭菌方法的局限性，实际上，采用“无菌生产工艺”生产非最终灭菌的API，应该是最常见的无菌API生产工艺。

而从除菌过滤之后，任何环节的暴露操作，都必须在A级区域或B级背景下的A级保护区域，无菌操作工艺，从无菌过滤开始，都需要在无菌设备中分离、洗涤、干燥，或者喷雾干燥或者冻干，粉碎、过筛、混粉，直到无菌分装结束。

目前很多的设计，都把精制（配液）除菌过滤之后的产品均处于B级背景下的A级保护之中，也就是把结晶、干燥、粉碎、过筛、混粉、分装……均设计在B级区，其中暴露操作置于B+A之内，这样的设计，往往造成无菌区域面积过大，设备自动化程度要求高、结构复杂，看似所有的工艺均处于B+A环境，大部分工艺操作均通过自动化完成，人工干预通过隔离系统操作，污染风险相对较低，但是由于结晶罐、干燥设备……等一般体积庞大，外接工艺介质管道繁多，整个系统的CIP/SIP设计更加错综复杂，无菌保证更加困难。

为了保证整个生产系统达到洁净、无菌状态，全密闭生产系统、全自动CIP/SIP设计，当然是整个无菌工艺设计的优选方案。

那么，如果是全密闭生产系统、全自动CIP/SIP设计，我们把精制、除菌过滤、结晶、干燥（三合一、冷冻干燥、喷雾干燥）设计在C级区，仅把出料、粉碎、过筛、混粉、分装……不可避免的需要暴露操作、转运的环节……设计在B+A，似乎更便于生产管理和无菌保证。

往往最简单的，也是最有效的。

当然，如果把所有工序都设计在B+A，设备或者管道保压、保真空测试值低一些或者轻微泄露的话，无菌保证的风险会小很多，因为在B+A可以暴露操作，但是这样设计，投资成本和运行成本将是相当高的，个人认为其与风险等级不相适应。

本着以上设计理念与原则，我们来谈一谈无菌API无菌保证的风险：

一、生产工艺风险与预防
1、制定粗品质量标准，严格控制粗品本身的质量，粗品的含量、杂质、微生物水平、热原水平，都应该得到有效的控制。
2、称量过程的隔离措施、除尘措施、环境保护，称量的复核、投料的层流保护。
3、精制过程的关键工艺参数控制。
4、除菌过滤器的管理，精制罐与除菌过滤器的CIP/SIP控制。
5、结晶工艺的关键工艺参数控制，晶型的控制，结晶过程的无菌保证，CIP/SIP控制。
6、干燥工艺的关键工艺参数控制，干燥过程的无菌保证，CIP/SIP控制。
7、采用自动进出料的无菌喷雾干燥机、自动进出料的板层翻板式冻干机、自动进出料的三合一干燥机。
8、传统的冻干盘可以改成框架式（铺无菌薄膜）自动进出料。
9、精制、结晶、干燥等设备外接介质的除菌过滤、流量的在线准确控制。
10、精制、结晶、干燥设备之间物料的自动化输送、密闭转移、无菌操作、压力、真空保证、CIP/SIP控制。
11、出料、粉碎、过筛、混粉、分装……B+A保护、无菌操作。
12、器具与内包材的灭菌水平。
13、分装轧盖的密闭性。
14、培养基模拟灌装验证的可靠性。

二、人员与操作风险与预防
1、人员更衣培训资质确认洁净区行为规范无菌区操作规范
2、物料称量的准确性或复核的准确性
3、称量过程中物料的交叉污染
4、没有佩戴个人防护用品
5、人员操作失误，手动阀门操作不规范，引起进料混淆或安全事故
6、流量设置不正确或流量计失准造成加入量不正确
7、进料开始、结晶结束点判断不准确
8、原辅料、溶剂、晶种加料时间不正确
9、温度控制不准确
10、搅拌方式、搅拌时间判断不准确
11、产品暴露操作不规范造成污染
12、CIP/SIP参数设置错误或操作不当
13、干雾消毒液配制浓度不准确或者消毒操作不当
14、过氧化氢灭菌柜操作不当造成灭菌失败
15、无菌包装转移方式不当、包装不当或未标明灭菌有效期

三、环境与设备风险与预防
1、房间压差异常隔离器压差异常
2、层流风速异常
3、粒子报警
4、层流故障
5、灭菌柜湿热探头密封圈
6、干热探头容易老化掉屑
7、消毒液周转桶密封性
8、干雾灭菌用压缩空气连接断开
9、干雾器的拆卸、组装
10、阀门编号与阀门操作失误与阀门故障导致跑料
11、仪表校准与故障
12、搅拌调速故障
13、热水冷水系统故障，换热器故障导致DIW温度不符合标准
14、过滤器密封泄漏
15、转料、干燥真空度不够
16、结晶罐底阀堵塞或泄漏
17、湿热灭菌柜干燥用的压缩空气过滤器
18、门圈充气用压缩空气过滤器泄漏
19、物料吸湿性强、环境湿度高造成物料稳定性差

四、其它风险与预防
1、产尘对人员健康影响
2、取样操作不规范导致的安全问题
3、洗晶操作不规范对质量影响
4、已包装无菌物品转运中的污染。
5、无菌物品暂存
6、晶种流动性不好
7、粘度太大，不容易干燥
8、加料程序不规范
9、搅拌调节程序不规范
10、晶种制备程序不合理，导致无法完成整个流程
11、灭菌器装载方式
12、灭菌物品包装方法
13、手工配制消毒液浓度

一切设计，都应以消除上述风险为主要目的。

有兴趣的朋友，可以针对逐条分析来进行风险评估，并找出设计思路和设计方法。