没饮用水,不是制药行业的错!
自来水：是指通过自来水处理厂净化、消毒后生产出来的符合相应标准的供人们生活、生产使用的水。生活用水主要通过水厂的取水泵站汲取江河湖泊及地下水，地表水，由自来水厂按照《国家生活饮用水相关卫生标准》，经过沉淀、消毒、过滤等工艺流程的处理，最后通过配水泵站输送到各个用户。自来水在中国大陆一般不被用来直接饮用，但在世界某些地区由于采用了较高的质量管理标准而直接饮用。
饮用水：是指供人生活的饮水和生活用水。饮用水包括干净的天然泉水、井水、河水和湖水，也包括经过处理的矿泉水、纯净水等。加工过的饮用水有瓶装水、桶装水、管道直饮水等形式。2007年7月1日，卫生部和国家标准化管理委员会联合发布新的《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006），该标准具有三个特点：加强了对水质有机物、微生物和水质消毒等方面的要求，该标准中的饮用水水质指标由原标准（GB 5749-85）的35项增至106项；统一了城镇和农村饮用水卫生标准；参考了世界卫生组织的《饮用水水质准则》，实现饮用水标准与国际接轨。由于中国地域广阔，各地具体情况不同，新标准中的水质全部指标最迟于2010年7月1日实施。
中国《药品生产质量管理规范》（2010版）第99条规定：药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。
纯化水：本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂（来源：中国药典2015）。纯化水是一种符合药典标准的制药用水，作为制药企业最为重要的原料及清洗剂，广泛应用于制药行业的药品配制工艺及清洗工艺。
制药用水：指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤过程、清洗过程和消毒过程等。因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分。制药用水可分为药典水与非药典水，也可以分为原料水与产品水。最低级别的制药用水为饮用水。
1. 制药企业没法得到符合国家标准的饮用水作为制水间的源水，不是制药企业的错。原则上来讲，饮用水工程为国家工程，自来水企业与中国社会有责任输送符合国家标准的饮用水到各个制药企业的制水间，饮用水水质判断标准不能仅限于自来水企业的设备出口，应该延伸到各个用水点用户处。
2. 自来水与饮用水是两个概念。制药行业中，最低级别的制药用水为饮用水，基于国情考虑，大多数企业只能采用自来水为制药用水的原水。如果自来水水质不符合饮用水标准，制药企业需将自来水引入制水间进行净化处理，遵照中国GMP规定，自来水不允许直接用于制药生产环节（包括洗手、洁具清洗）。
3. 饮用水可采用混凝、沉淀、澄清、过滤、软化、消毒、去离子等物理、化学或物理化学的方法进行制备，用于减少水中特定的无机物和有机物。饮用水常规处理工艺的主要去除对象是水源中的悬浮物、胶体物和病原微生物等。
4. 纯化水的制备应以饮用水作为原水，并采用合适的单元操作或组合的方法。常用的纯化水制备方法包括膜过滤、离子交换、电去离子（EDI）、蒸馏等，其中膜过滤法又可细分为微滤、超滤、纳滤和反渗透（RO）等。
5. 严谨的定义上，“纯化水机”分为预处理部分与纯化部分两个工段。预处理工段的目的是将不符合饮用水标准的自来水净化成达到或超过《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006）的制药用水，纯化工段的目的是以饮用水及高于饮用水标准的制药用水作为原水，并采用膜过滤、离子交换、电去离子（EDI）、蒸馏等合适的单元操作或组合来制备纯化水。在我国，因为大部分原水不符合饮用水标准，典型的纯化水机包含了预处理机组和纯化机组。在国外，原水可能就是饮用水，纯化水机特指RO/RO、RO/EDI、RO/RO/EDI等机组。
6. 非药典水种类繁多，但我国制药航悦并没有得到足够重视，往往是直接采用药典水（PW纯化水）替代了非药典水就能胜任的工况。Potablewater 饮用水、Softened water 软化水、RO water 反渗透水、UFwater 超滤水、DI water/EDI water 去离子水/电去离子水、Distilledwater 蒸馏水、Laboratory water 实验室用水、 Low endotoxin water 低内毒素水等等都是非药典水。非药典水不一定比药典水的质量更差，事实上，如果应用需要，非药典水的质量可能比药典水的质量更高。例如，注射用水是无菌药品生产过程中的原料水及最终清洗用水，所以注射用水是一定需要的。但没有任何法规约束纯化水必须是无菌制剂必须具备的制药用水（除了CP中规定注射用水的原水必须为纯化水）。另一个例子，洗手完全可以用非药典水（饮用水、软化水等），我国制药企业用纯化水洗手，主要是基于传统习惯，采用了更高质量标准的纯化水用于洗手。
药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药品监督管理局主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商编订。中国药典（Chinese Pharmacopoeia，CP）的最新版本为2015年12月1日正式实施的2015版《中国药典》。2015年版《中国药典》由四部组成，一部为中药，二部为化学药品，三部为生物制品，四部为通则和辅料标准。其中四部是2015版《中国药典》最显著的特征，是在2010 版《中国药典》基础上，对原一部、二部、三部的附录进行了整合优化，并与辅料标准组成。
中国药典中所收载的制药用水包括纯化水、注射用水及灭菌注射用水，与2010版《中国药典》相比，2015版《中国药典》取消了纯化水、注射用水及灭菌注射用水［性状］中关于“无味”的要求。同时，在参考《欧洲药典》与《美国药典》关于制药用水［微生物限度］检查方法的基础上，2015版《中国药典》对纯化水与注射用水的［微生物限度］检查项中所用的培养基和方法上也进行了较大的修订，其修订的原因主要是因为营养琼脂等培养基可能只检出了水样细菌总数中很少的一部分，其他未检出的细菌要么生长相对缓慢、要么根本就不能在检测环境中生长，因此，其他未检出的细菌在设定时间内不能形成可见菌落。由于R2A琼脂培养基能促进受损细菌的恢复性再生长，其在20℃下培养7天所得的最高菌落数总是高于营养琼脂和m-SPC，另外，R2A琼脂培养基均匀涂布计数结果更高，细菌在R2A琼脂培养基上的生长速度相对较慢，形成的菌落相对较小，由于48h内准确计数较为困难，因此，采用R2A琼脂培养基进行培养时，需要延长培养时间至不少于5天。
2015版《中国药典》纯化水质量应符合二部中关于纯化水的相关规定，纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或实验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水；也可用作为非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节、防止微生物污染、确保使用点的水质。下表列出了最新版中国药典、欧洲药典与美国药典关于原料纯化水的不同质量标准。
项目 |
中国药典 2015版 |
欧洲药典 8.0版 |
美国药典 38版 |
制备方法 |
纯化水为符合官方标准的饮用水(1)经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水 |
纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水； |
纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备 |
性状 |
无色澄明液体、无臭 |
无色澄明液体 |
----- |
PH/酸碱度 |
酸碱度符合要求 |
------ |
------ |
氨 |
≤0.3 μg/ml |
------ |
------ |
不挥发物 |
≤1mg/100ml |
------ |
------ |
硝酸盐 |
≤0.06 μg/ml |
≤0.2μg/ml |
------ |
亚硝酸盐 |
≤0.02 μg/ml |
------ |
------ |
重金属 |
≤0.1 μg/ml |
≤0.1 μg/ml |
------ |
铝盐 |
------ |
不高于10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目 |
----- |
易氧化物 |
符合规定(2) |
符合规定(2) |
------ |
总有机炭 |
≤0.5 mg/l (2) |
≤0.5 mg/l (2) |
≤0.5 mg/l |
电导率 |
符合规定 |
符合规定 |
符合规定 （三步法测定） |
细菌内毒素 |
------ |
<0.25 IU/ml 用于生产渗析液时需控制此项目 |
------ |
微生物限度 |
需氧菌总数≤100CFU/ml |
需氧菌总数≤100CFU/ml |
菌落总数≤100CFU/ml |
备注：
（1） 参见本章附录一《GB5749-2006生活饮用水卫生标准》。
（2） 纯化水TOC检测法和易氧化物检测法两项可选做一项。
各国药典规定检测项的对比分析表明，相比于2005版《中国药典》，2015版《中国药典》关于原料纯化水与原料注射用水检测指标的变化与美国药典的发展历程非常相似，例如，引入TOC检测法等。目前，中国药典对原料纯化水与原料注射用水的水质要求与欧盟药典更为接近，中国药典的变化表明我国最新版药典对制药用水水质指标的法规要求正在努力与国际规范接轨，且发展空间非常大。下图为我国纯化水药典的发展提供了一些参考。
• 蒸馏法：中国2015版药典规定，纯化水的制备工艺为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，我国制药行业对于反渗透、电去离子法、超滤等技术应用非常广泛，但很少有企业采用蒸馏法制备纯化水，这或许与热压缩式蒸馏水机在我国的普及程度不高有关。实际上，热压缩蒸馏水机采用饮用水为源水，可以制备大产量、常温的纯化水，而我国制药企业更多的关注到了“热压缩蒸馏水机采用纯化水为源水，可以制备大产量、常温或高温的注射用水”。
• pH/酸碱度、氨与不挥发物：这三个指标在欧盟药典归为产品纯化水（Waterin Containers）范畴，制药企业需要用到的是原料纯化水（Water in Bulk），是否可以考虑并论证将pH/酸碱度、氨与不挥发物这三项指标在2020版中国药典取消掉？
• 硝酸盐与亚硝酸盐：我国药典的硝酸盐指标≤0.06μg/ml明显严于欧洲药典（≤0.2 μg/ml），且还有亚硝酸盐指标的要求（欧洲与美国均没有），其根源在于我国的饮用水标准没有得到很好的实施，但这并不意味着需要将饮用水行业需要承担的责任与压力转移到制药行业与制药企业（参考网络微信文章“我有理由证明：中国药典制药用水系统部分检测项目不合理”），是否可以考虑论证参考欧洲药典标准改为硝酸盐指标≤0.2μg/ml，取消亚硝酸盐指标；或者参考美国药典标准直接全部取消（前提是纯化水电导指标需要更严）？
• 重金属：重金属是否需要论证修改将取决于我国药典委员会及制药用水行业的广泛咨询意见，毕竟欧洲药典纯化水指标中也保留了重金属检测项，但网络微信文章“我有理由证明：中国药典制药用水系统部分检测项目不合理”值得参考；
• 易氧化物：很显然，这个指标属于我国药典发展的过渡阶段检测指标，TOC检测法已经得到全社会的广泛接纳与认同，未来，与美国药典一样，中国药典一定会在某个节点取消易氧化物指标，是否为CP2020，还是CP2025……，全行业拭目以待。
• 性状：我国2015版药典规定，纯化水性状为“无色澄明液体、无臭”，在《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006）中也有类似的规定：“无异臭、异味”，实际上，与硝酸盐/亚硝酸盐指标类似，属于将饮用水检测项下移到了药典纯化水检测项，而中国药典2015版纯化水制备中明确规定：“纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水”，也就是已经默认了 “纯水单元”的源水需要达到饮用水标准。
• 电导率：中国药典2015版与欧洲药典8.0版关于纯化水电导指标的规定完全一样，这一点与美国药典纯化水电导有很大的差异性。
21年前的1996年11月15日，美国药典USP24正式采用电导率仪测试法取代原有的微量离子浓度分析法，同时增加微生物含量检测要求，形成以电导率、TOC、微生物限度与内毒素含量为主的质量控制标准。
中国药典与欧洲药典对纯化水电导率指标的判定标准为“一步法”，而美国药典纯化水电导率指标的判定方法需采用“三步法”（与中国药典/欧洲药典/药典的注射用水电导率判定法一致）。在我国，部分企业采用多个药典标准执行同一套水系统，例如，有的制药企业要求纯化水系统需满足中国药典和美国药典两个标准。经常有企业反馈，采用USP标准的PW用水点，离线取样电导率值偶尔会出现“不合格”（不高于1.3us/cm@25℃），其主要原因是因为常温纯化水在取样后会有二氧化碳融入，从而导致电导率超过了在线取样值，正确的做法是采用“三步法”去判定该纯化水电导率才合适。对于高温注射用水，因为温度很高，二氧化碳的融入影响非常小，从而，基本不会出现离线取样电导率超过药典标准的现象。
目前，我国制药行业及药典对纯化水指标的发展主要是基于饮用水行业发展的现状，中国社会无法将符合国家标准的饮用水输送到各个制药企业的制水间，从而导致各个企业需要单独设置一套“饮用水净化装置”。在欧美，因为有完善的饮用水系统，采用饮用水与蒸馏技术相结合，能够直接制备符合药典的注射用水。而我国药典的注射用水制备必须采用“纯化水+蒸馏”的技术，大大约束了我国制药用水系统的发展历程。
未来，中国药典的纯化水标准变革如何发展，是继续采用保守策略，参考欧洲药典进行小范围完善？还是采用大胆变革策略，参考美国药典，将纯化水电导率变更为美国药典标准并取消多余的指标？需要全行业制药同仁的共同智慧，我们一起拭目以待。
文章来源：摩成科技
原标题：没有饮用水,不是制药行业的错
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