博雅控股许晓椿：制备工艺是CAR-T产业的主要技术壁垒
今年是CAR-T细胞疗法步入收获期的一年：全球首款CAR-T产品Kymriah震撼上市，第二款产品Yescarta也闪亮登场。但这并不意味着CAR-T从学术概念向产品转化的结束，相反CAR-T的产业链越来越长。今年9月在波士顿召开的CAR-TCR峰会上，针对细胞治疗领域所面临的生产制备成本过高的问题，专家们也进行了意见表决，68%的专家认为加快自动化生产是降低CAR-T疗法成本的关键所在。
定价47.5万美元的Kymriah和定价37.3万美元的Yescarta均采用“半自动”的细胞制备方式，治疗费用折合人民币高达200-300万。通过完善CAR-T自动化制备来降低成本是一种有效的途径，也成为当前CAR-T开发公司追求的目标。博雅控股集团继2016年初控股全球最大的自动化细胞处理供应商Cesca Therapeutics（Nasdaq:KOOL）后，又收购了CAR-T细胞制备自动化技术开发商SynGen，完成了全球首个规模化CMC自动化制备工艺的构建。
医药魔方记者来到位于无锡市妇幼保健院对面的博雅总部，通过视频会议系统采访了远在美国加州Cesca办公室里的许晓椿。每天只睡4个小时的许晓椿，在当地时间下午五点钟依旧精神抖擞，与记者侃侃谈起集团布局CAR-T全套自动化细胞制造和控制(CMC)解决方案之意。
博雅控股集团董事长许晓椿博士
细胞治疗是高壁垒产业
医药魔方：博雅早期是做干细胞存储的，如今却在再生医学、动物克隆以及肿瘤免疫治疗领域皆有布局，这些战略是基于什么设计的？
许晓椿：博雅成立之初就是聚焦整个生命科学领域。生命科学的发展本身是一个长期积累的过程，并不是像一些快进快出的产业一蹴而就。我们的战略是进入高壁垒产业，不参与“红海”之争。全球已经进入了细胞治疗时代，细胞治疗将成为未来医疗的新支柱。
无论是干细胞治疗，还是CAR-T细胞治疗，其基本原理是相通的，本质是将发挥特殊功能的活细胞进行分离后加以改造，在体外扩增培养，再重新回输人体，发挥相应的治疗功能。与传统药物开发模式不同的是，细胞治疗技术是个性化的治疗，传统的生产线布局和大药厂的商业模式已经不适合细胞治疗产品的开发。
因此，虽然我们最早涉及的业务是干细胞存储，但成立8年来，我们在干细胞治疗以及CAR-T细胞治疗领域皆有布局，这些都是站在五年后甚至十年后来看今天的，我们在这个领域这么多年，很清楚未来的行业需要什么样的技术及解决方案。
医药魔方：在您看来，细胞治疗产业的壁垒在哪个环节？
许晓椿：我们很早前就看到了，细胞治疗时代的产业瓶颈在于生物制造工艺，自动化处理将是该过程的高壁垒技术。不说早期的研发成本，诺华采用的是“半自动”生产工艺，光是生产Kymriah的成本就需要10万美元，因此治疗总成本高是正常的。细胞制备工艺是CART疗法的主要技术壁垒所在，自动化和标准化是我国细胞治疗产业的必经之路。
今年诺华和Kite的两款产品都是以药物的形式被批准，大家最熟悉的GMP标准是制药界强制的质量标准要求，全球没有任何药厂可以在没有任何标准质量体系的情况下让药品进入临床应用。这意味着，今后上市的CAR-T治疗产品都将以药品规则来管理，生产过程要符合GMP标准。
无论是FDA的指南，还是我国的《药品注册管理办法》都有规定：临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备，制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。这就意味着即使是在临床试验过程中的产品也一定要符合GMP规范才能进入人体，这完全不同于作为医疗技术的监管途径。
医药魔方：现在全球有很多企业进入了CAR-T领域，包括中国也一下子冒出来很多做CAR-T的公司，您对这种欣欣向荣的产业经景象怎么看？
许晓椿：美国目前有700多家企业涉足这个领域，中国有1000多家，但大多数集中在靶点开发阶段，同质化非常严重，如今已经成为红海。遗憾的是，我国当前并没有自动化生产临床级CAR-T细胞的能力。
在我看来，如果靶点不经过临床测试，很难说明自身的靶点比其他的要好，在小鼠体内进行临床前研究与真正的临床试验效果还存在较大的差距。博雅是想提供一个enabling（帮助实现）的靶点，以迅速推进产品的转化落地。这很像上个世纪的“淘金热”。大家都认为CAR-T是肿瘤免疫疗法的下一个金矿，但是金子究竟在哪？有没有好的工具来挖是一个问题。
此外，CAR-T在我国的监管相对较松，目前企业及医疗机构仍是按照以往思路，将其作为治疗技术向卫计委申报，门槛相对较低。若是按照药物的标准，光是要拿到CFDA临床试验批件可能就需要经历比较漫长的过程。事实上，但凡涉及到人体的技术不应该如此随便，而是应该经过严格的监管。
只有严格的监管才能造就强大的产业。当年“DC-CIK混乱式治疗”导致的魏则西事件，也折射出了“一些医疗机构无视法规和科学界的警告，为绝望中的患者提供无效的治疗，并收取高额治疗费用”的乱象，这种不设壁垒的模式对产业的长期发展是极为不利的。
医药魔方：博雅在细胞治疗领域目前都参照了哪些标准？
许晓椿：以博雅干细胞为例，我们至今仍是国内唯一一家拥有通过国际AABB标准、NRL标准、美国CAP能力测试三重国际标准的临床级干细胞库的企业，与国际顶尖机构哈佛医学、约翰霍普金斯医院、梅奥医学中心、美国国立卫生研究院站在同一国际标准的跑道上。
正是基于这些标准，我们生产的细胞治疗产品进入美国I期临床是没有什么问题的。在我看来，所有与人相关的行业，都应该有标准和门槛，且这种门槛并不是靠行政力量，而是靠质量标准体系来判断。这个质量标准过程也不仅仅是为了应付检查的，而应该是体现在CAR-T制造全程自动化，这是解决标准化、产业化、质量控制难题的关键，也是CAR-T疗法进入临床应用的重要环节。
虽然目前多数CAR-T开发者都在追求全程自动化和标准化，但大多数都还未实现。细胞的预处理和冷冻存储是很大挑战：开发商需要对来自多家医疗中心的细胞进行处理，再将其运输至多个医疗中心，这个过程不仅需要把控时间，还需要保证细胞制品的活性、稳定性和一致性，只有做到了细胞分离、纯化、培养过程的自动化和标准化，才可能生产出符合FDA要求的BLA临床级产品。
CAR-T细胞自动化制备过程
提供细胞治疗整体解决方案
医药魔方：博雅采用哪些途径（技术储备）来布局CAR-T的全程自动化？核心竞争力是什么？
许晓椿：我们布局的方式有多种，包括通过收购、控股及技术引进等。在CAR-T自动化技术和干细胞自动化技术这块，是内生+外部引进的有效组合。具体包括，我们面向全球提供自动化生物样本库 (BioBank)、手术室即时系统(Point of Care)、以及肿瘤免疫CAR-T技术的全套自动化技术解决方案。
Cesca医疗自主研发的自动化分离系统AXP®和自动化存储系统BioArchive®在行业中拥有很大的市场份额，全球十大干细胞库中就有六家使用了它的专利系统AXP®，其中包括全球第一家干细胞库纽约血库、美国最大的干细胞库CBR和香港红十字会等，像北京市脐带血造血干细胞库、浙江省脐带血造血干细胞库、广东省脐带血造血干细胞库、北科生物等也是我们的客户。
今年收购的SynGen又最新获得了两项专利，被广泛应用在CD3+ cells、CD4+ cells、CD235a、 CD14+、CD19+、 CD56+、CD34+、CD117+、KDR+、SIRPA+ 等细胞预处理过程的CAR-TXpress，其中就含有一个很关键的方法——浮力激活细胞分选法（Buoyancy-Activated Cell Separation，简称X-BACS），通俗地说叫做“气泡分离法”，即采用微泡从复杂的细胞混合物中分离出特定细胞。这些微泡表面带有抗体，能够特异性地与单一靶细胞结合。当靶细胞结合微泡时通过浮力作用上浮，而非靶细胞下沉，通过离心可以分离靶细胞层。随后收集靶细胞层并从微泡中释放细胞，可以获得高纯度的靶细胞。该专利还适用于低密度表面抗原细胞的自动化分离，这也是当前细胞制备面临的主要挑战。从血液制品中分离特定的细胞群所需的总时间约为2小时，比流式细胞仪（FACS）/磁珠分选（MACS）平台要快4-8小时。
浮力激活细胞分选法原理图
医药魔方：博雅考虑以什么样的商业模式来提供服务？未来计划将多少资源/精力分配到CAR-T领域？能否透露一下后续的开发计划？
许晓椿：我们在中国主要从事CAR-T开发的公司叫做“英科赛尔”，它是一家CDMO性质的企业，即合同开发和制造组织，提供临床级CAR-T 细胞的整体解决方案，包括“生物制造中心+临床级生物样本库+手术室解决方案”，类似于思科或者华为这种整合全球的设备制造商，做整体解决方案的服务商。这些GMP体系不一定是设在企业里，更多的可能是放在医疗机构。未来的医院不光有病人，还要有自己的GMP生产线，包括全自动的细胞生产能力及高端临床存储能力，我们是希望按照美国FDA的标准，帮助他们制备出临床级别细胞。
通俗地讲，这好比是大家都去挖金矿了，博雅并不参与挖金矿的过程，而是在背后默默地提供挖金矿需要的“铁锹”。 对于像诺华这样有钱的企业，可以直接把“铁锹”买过去，而对于那些资金紧张的中小企业，我们可以借给你用，等你们挖到“金矿”了可以分我们一些。目前我们正在天津建设中国第一条CAR-T全自动化的生产线，包括八条自动化设备，与美国加州的生产线属于平行生产线，按照FDA的标准建设，并且采用的全部是博雅体系内的设备。
以父亲为榜样造福社会
医药魔方：坦率地说，有父辈的光环在，您要取得更大的成就比普通人更具挑战性。当初是什么原因让您和太太愿意放弃外企高管优越的工作投身创业的呢？您父亲对您投身产业圈持什么样的看法？
许晓椿：中国整个产业链条的发展正在转型升级，由传统工业向高科技工业转型；从专业角度来看，药物开发已经历经小分子药物向大分子药物的转变，未来将是细胞治疗的时代。所以，结合自己在跨国公司进行药物开发的经验和对欧美临床通路的熟悉并组建一批国际化团队，我们相信回到中国可以做得更好。
就许院士那边而言，他是搞植物的，我是搞医学的，只能算是大同行。从小到大，他给予我和弟弟的教育都是一种开放自由的态度，很少干涉我们，可能他觉得每个人都有适合自己的发展道路。所以，我们出来创业了，他既不表示赞同也不表示反对。他对我们唯一的要求只有四个字“回报社会”。无论是做科研还是企业的，都应该回报社会。这么多年来，我的父亲也是这么做的，他把自己的各种奖金津贴（虽然钱不是很多）都捐赠给了北大基金会，这一点很值得我敬佩。
近几年来，博雅开展了一系列的干细胞临床应用，说起这些疑难杂症的治疗费用，一点也不比CAR-T便宜。就拿我们与北大三院开展的早衰症治疗案例来说，除了涉及干细胞的治疗费用，其他各种检查、辅助治疗费用也都是由博雅承担，也已经有三四百万的数目了。这对于创业企业而言，是不小的负担。当然我们也希望随着企业的发展，我们可以做到更好。
医药魔方：在博雅成立的8年时间里， 集团在中国的多个城市及美国、韩国、印度等都开展了各种不同的业务，包括与国际顶尖的期刊Science等达成合作，请问您和太太基本都是all in到集团的各项业务中，那二人如何做到工作与生活平衡的呢？
许晓椿：我是从2009年回国创业成立博雅干细胞，我的太太李诣书半年后回国协助，如今也已经是博雅医疗事业部的负责人。我很感激她愿意同我一起创业，她付出的心血是超出来常人的几倍。但是既然选择了这条路，就应该意识到“凡事不能两全”的事实。创业这条路，每一步都走得很艰辛，但回过头来想，我们打造了这个行业从无到有的一系列高质量的标准，也很值得。
采访后记
在小分子药物和大分子药物开发领域，我们很难想象药品可以在没有任何标准质量体系的情况下进入临床应用。但现实是传统的生物化学工艺并不适合开发个性化的细胞治疗产品，即使是像诺华、Kite这样已经拥有细胞治疗产品的企业，也面临着产能不足的挑战。面对庞大的市场需求，细胞制备过程的全自动化、标准化是各大细胞治疗公司需要解决的问题。
在政策规范和技术获得突破性发展的节点来临之际，会在一定程度上加速行业的强势洗牌，无资质、无技术的医疗机构和公司必定会出局，真正具有技术和发展潜力的企业有望在未来成为细胞治疗产业浪潮中的佼佼者。博雅会成为CAR-T领域“大浪淘沙”的决胜者吗？让我们拭目以待！
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