【行业动态】药用辅料关联审批催DMF加速落地
医药网11月16日讯 注册制背景下，辅料企业更关注如何获得大量的辅料批文，而不是真正研究辅料功能特性，正如药物应具备有效性一样，辅料同样应当具有功能性。如何保证药用辅料生产质量和功能性，决定了中国制剂工业发展创新。近日，两办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批，原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批。遵循质量源于设计（QbD）理念，辅料在制剂研发、生产全链条过程中的重要价值正在得到监管层面的高度重视。
落实DMF质量门槛
现代药剂学迅猛发展对药用辅料监管提出了更高要求。数量上，目前我国制剂使用的辅料约有600种，《中国药典》2015年版首次将辅料单独成册，收载辅料达到270种，但仍存在较大差距；质量上，辅料工业水平长期掣肘制剂发展，辅料质量差、性能不佳、稳定性不好、纯度不够等现象普遍存在，审批难度高、周期长等影响客观存在，辅料企业花费较大资源去注册审批下来不一定能从市场得到回报，创新积极性不高。
2008年开始，我国药品监管部门开始探索药用原辅料管理创新。2010年《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿）起草完成，并于2011年再次公开征求意见；2012年《加强药用辅料监督管理的有关规定》发布，2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》及2016年《药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求》（征求意见稿）出台，一系列政策令产业听到了关联审评和DMF落地的脚步声。
包材、辅料关联审评，有部分资料需要辅料生产厂家直接提交，因此，只有落实好DMF，关联审评才能真正发挥作用，二者相辅相成。2017年5月，食品药品监督管理总局公开征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿），明确提出：制定药用原辅料和包装材料备案管理办法，建立药用原辅料和包装材料备案信息平台，相关企业按要求提交备案资料并对备案信息的真实性负责。
“2001年全面修订《药品管理法》对辅料的要求是‘符合药用要求’，之所以法规没有写成‘符合药用标准’，显然聚焦‘药用要求’和‘药用标准’差别在于不能用管药品的思路管辅料；新的监管思路和政策落地，全行业已有共识，DMF未来一定会执行。” 沈阳药科大学工商管理学院院长武志昂坦言，稍显遗憾的是，在执行过程中过去对辅料的监管偏向采用质量标准，从而导致了辅料的注册制度。
DMF虽然是备案制，但技术、质量门槛并不低，全生命周期管理要求制剂企业与辅料企业早期就进行合作研究，令辅料性能适应制剂需要，而非制剂工艺将就辅料特性。药用辅料不同于原料药（API）可以简单用化学方法检验，需要通过一系列物理及化学方法表征性能指标，辅料一旦出问题，由于本身组成复杂，企业很难找到问题根源，或需要花费大量人力和时间，可能还会影响QbD实施和应用，也会产生不必要的变更申请。
打铁还需自身硬，如果上游辅料质量不过关，下游制剂质量将成为无本之木、无水之源。对于辅料的选择，药品注册申请人必须重点关注所选辅料是否会对药品的关联审评审批产生影响，同时也要关注辅料供应商质量体系，辅料质量稳定性、分级、功能性适用及供货稳定性等。
夯实功能辅料根基
中国作为仿制药大国，正处在从简单仿制到高端仿制的仿创结合转型过程中，辅料的安全性、功能性、质量可控性核心品质，与药品强调安全性、有效性和质量可控性一一对应。如果辅料安全性存在问题，药品安全性不会好；如果辅料应该具备的功能缺失或不够优良，制剂产品的有效性能必然欠佳；如果辅料质量不可控，制剂质量将同样受到巨大影响。
随着仿制药一致性评价深入推进，辅料作为药学等效基石的重要地位愈发得到关注，药学不等效，体内BE等效的可能性将大大降低。军事医学科学院毒物药物研究所药物制剂室主任、国家新药审评专家郑爱萍认为：“辅料和工艺是影响一致性评价的决定性因素，但以往很多企业在工艺层面关注和投入较多，比如研究原研API内径控制多少，如何突破原研生产工艺等，反而忽视了辅料；最后可能发现，一开始的工艺思路是对的，只是没有关注辅料导致不等效。”
从功能性审视，药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂等，以稀释剂（填充剂）为例，作用就是保证制剂具有一定体积大小，减少主要成分剂量偏差，增加药物压缩成型性，功能性指标有十项，包括：力度、力度分布、形态、双密度（真/实密度）、表面结晶性水分、流动性、溶解度、压缩性和饮食性。
“淀粉、蔗糖、乳糖等都是稀释剂，口服固定制剂比较常用，但淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉和马铃薯淀粉各方面的质量特性都不一样，差别十分明显；很多注射剂辅料未分级管理，也会带来安全性隐患。”郑爱萍指出，产业转型升级必然改变对上游辅料的认识，即上升到跟制剂同一个高度来进行研究，辅料还是要根据它的功能来界定它的质量。
美国FDA仿制药办公室（OGD）原高级审评员赵孝斌表示，创新制剂和高端仿制药更强调功能性辅料，其功能性直接跟制剂安全性和疗效相关。“仿制药和原研药在API层面难度一样，就考验辅料特殊性，关键功能性辅料的表征内容研究做得越多越充分，仿制药的质量控制就越合理，针对多个批次，在工艺上对原研的结构、步骤，包括内径形成的方法，都会对最后产生的仿制药制剂安全性和有效性产生影响。”