孙亚洲：原辅料、药包材、制剂企业合作共赢的新时代到来了 | 专家解读关联审评新政

2017年11月30日，CFDA发布了2017年第146号文——“总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告”，拉开了原料药、药用辅料和药包材关联审评的序幕。此项法规的实施，将会给医药行业带来一次深刻的巨变。以本人在药品研究开发、生产领域30多年的工作经验，对此做出个人理解上的解读，抛砖引玉，希望业界有识之士积极讨论，为此项公告的落实尽一份力。

为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）与《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发〔2017〕46号），取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。现就有关事项公告如下：

解读：说明了法规的上位法规来源和制定的依据，确定了与制剂关联审评审批的范围，而且与ICH成员国在药品的定义方面变更到一致：“只有上市销售直接在临床上应用于患者的才是药品，并核发批准文号”。与此法规相关的原料药、药用辅料和药包材生产企业不要认为属于自己的“春天”来临了，可以好好控制下制剂企业！正相反，如果不认清形势，不与制剂申请人、生产人协调一致通力配合，反而是将要面临被淘汰的时刻！

一、药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材适用于本公告要求。

解读：从药品分类上确定了具体的适用范围。因1类药属于“全球新”，原料药原本就是与制剂同时注册申报。因对其在临床上大范围应用所可能发生的风险性尚未知，故需要采取“审慎态度”单独制定政策；推测不久会专门对此发出公告和相关的技术规范。推测1类药的原料药资料隶属于制剂的一部分，与制剂同时关联申报，但同样不会作为药品发给批准文号。因为原料药与制剂可能是由没有隶属关系的不同企业分别生产，制剂注册时如何提交原料药企业的证明材料、以及制剂厂家如何有效监管原料药厂家的质量等尚有待法规的继续发布。

二、自本公告发布之日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）建立原料药、药用辅料和药包材登记平台（以下简称为登记平台）与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得原料药、药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。

解读：取消了省局和药监局受理大厅的受理，可以在没有与制剂形成关联下先直接提交到药审中心建立的登记平台，也可以与制剂已经产生关联下先在平台登记，待有关联制剂时（可以与一个或多个制剂关联申报；制剂注册申报填写相关的关联号）“激活”一并审评。

三、原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、药包材、稳定性等。具体内容应当符合《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）中原料药药学申报资料要求。

四、药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。具体内容应当符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第155号）中药用辅料申报资料要求。

解读：药用辅料的申报资料内容框架基本上就是参照原料药的，这对药用辅料的申报厂家提出了更严格的要求，制剂厂家应该多方面间接了解关联企业的“生产信息、特性鉴定、质量控制”申报资料内容完整性，避免踩雷，现场审计时重点关注辅料厂家是否配备足够硬件和研发人员以及完整的质量控制体系，并审查历史质量档案。

五、药包材登记资料主要内容：企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等。具体内容应当符合2016年第155号通告中药包材申报资料要求。

解读：上述三、四、五这3项条款分别对原料药、辅料和包材登记时需要提交的资料进行了规定。在技术研究工作方面相比公告发布前没有任何改变，仍然是按照已发布的各项指导原则进行相关的研究工作，研究工作不符合要求的，审评时不予通过。

六、在登记平台建立的过渡期，药审中心在门户网站（网址：www.cde.org.cn）以表格方式对社会公示“原料药登记数据”“药用辅料登记数据”“药包材登记数据”，公示的信息主要包括：登记号、品种名称、企业名称、企业注册地址、国产/进口、包装规格、登记日期、更新日期、关联药品制剂审批情况等。

原料药、药用辅料和药包材企业在药审中心门户网站“申请人之窗”填写品种基本信息后，将登记资料（含登记表，见附件1）以光盘形式提交至药审中心（邮寄地址：北京市海淀区复兴路甲1号药品审评中心业务管理处），药审中心在收到资料后5个工作日内，对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资料；资料符合要求的，由药审中心进行公示。

解读：因执行该项公告的具体细节尚未形成，此条算是临时性的过渡方式。国家局一惯性的挤牙膏式政策出台方式会给行业对政策的理解和执行带来很大不便，真心希望政府的决策和管理层为行业着想，能够全面、细致地考虑清楚，尽可能完善地出台法规政策。

七、对已受理未完成审评审批的原料药、药用辅料和药包材注册申请，由药审中心生成原料药、药用辅料和药包材登记号，并将申报信息导入上述登记数据表后对社会公示。申请人应按本公告要求将申报登记资料以光盘形式提交至药审中心。新申报的药品制剂（含变更原料药、药用辅料和药包材的补充申请）中使用已有批准文号的原料药、药用辅料和药包材，该原料药、药用辅料和药包材也应按要求进行登记。

解读：仅是对已处于注册过程中的属于关联品种的操作方式。

八、药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材，或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料（资料要求参照本公告执行），不进行登记。

解读：与制剂专属性使用的，可以先不登记，注册时同时提交。这点和FDA的DMF备案制度是一致的。

另外制剂中的矫味剂（甜味剂）、香精、香料、色素（着色剂）、pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂）、部分无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）、印字使用的无苯油墨不纳入关联审评范围，只需提供药用辅料的相关资料，但是需要注意中国药典没有收载的，应符合国家食品标准或现行版USP/NF、EP、BP、JP药典标准要求。

九、药品制剂申请人可选用已有登记号的原料药、药用辅料和药包材进行研究，提出上市申请或者变更原料药、药用辅料和药包材申请。药品制剂与原料药、药用辅料和药包材不是同一申请人的，药品制剂申请人应当在申报资料中提供原料药、药用辅料和药包材上市许可持有人或者企业的授权使用书（附件2）。

解读：因政策刚刚实施，只会有登记号而没有已获得审批通过具备直接使用资格的原料药、辅料和包材！因此制剂申请人可以从有登记号的原辅料中选择相关物品，也可以选择无登记号的原辅料进行关联申报。

既然大家都能进行登记，那么之前实行许可管理的药用辅料品种名单（新辅料：改变给药途径、提高应用量）就无效了。事实上，已有登记号的特殊辅料需慎重选择。比如作为难溶性药物增溶剂的羟丙基β－环糊精（注射级），已批准用于某些临床严重疾病的特殊药物，但是并不意味着该辅料可用于其它同类制剂，因为该辅料的安全性尚未被充分评估。

十、已获得登记号的原料药、药用辅料和药包材企业，应当严格按照国家有关要求进行管理，保证产品质量，并在获得登记号后按年度提交产品质量管理报告；在产品发生变更时应当及时在登记平台中变更相关信息，并在实施变更前主动告知使用其产品的药品制剂申请人。

药品制剂申请人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责，充分研究和评估原料药、药用辅料和药包材变更对其产品质量的影响，按照国家食品药品监督管理总局有关规定和相关指导原则进行研究，按要求提出变更申请或者进行备案。

解读：分别对登记者和制剂申请人提出要求。（1）登记者要加强与制剂关联人的沟通，及时防范风险的发生。（2）制剂申请人负主责！此项政策将给制剂注册者带来很大风险，如关联的原料药、辅料（一个制剂会关联多个辅料厂家）、包材中只要有一个未通过审评，则产生“灭顶之灾”被退审！除未获通过的关联号外，已获得通过的原料药、辅料和包材的生产企业或许可人则将继续等待下一个关联制剂的审评，制剂通过后才有资格正式成为可以出售的产品！因此制剂注册人一定要“瞪大眼睛”严格挑选所有用到的关联物品，审查其研究资料的水平；但在大家不太熟悉、理解的初始阶段，将对制剂注册人实际运作中带来关联方是否能够配合的巨大困难和挑战！但阵痛期过后将是一片新天地。

因国内一直将原料药作为药品管理，故研究水平基本与制剂相当，虽然与国外的水平有较大差距但还不算“巨大”；由目前轰轰烈烈开展的制剂的“仿制药一致性评价”得到的惨痛经验和教训，三者中药用辅料的研究水平和产品质量与国外的水平差距远大于其它两者，而每个制剂中又会用到几个甚至十几、二十几个辅料，无形中风险程度又被急剧放大。因此此次变革如药用辅料企业不深刻理解，发愤图强，奋起直追缩小差距，将被制剂人抛弃！而对于原料药除了研究水平和质量同样也需要提高外，更主要的是要关注因环保压力所带来的停产风险。

十一、药品制剂批准上市后或者已上市药品制剂批准变更原料药、药用辅料和药包材后（含变更原料药供应商，药用辅料和药包材种类和供应商），国家食品药品监督管理总局在原料药、药用辅料和药包材的公示信息予以标识。原料药、药用辅料和药包材与药品制剂一并审评审批的其他要求，待国家食品药品监督管理总局相关管理办法发布后实施。

本公告发布前已获得批准文号的原料药、药用辅料和药包材相关登记要求将在登记平台建立后另行通知。

解读：（1）制剂批准上市后发生的变更，除按照变更的指导原则进行研究、注册申报外，批准后也会将相关信息进行公示，即不仅限于新药的注册，变更时也可以进行原料药、辅料和包材的关联注册审评、审批。（2）目前已获得国家局批准、已具有批准文号的原料药、药用辅料和药包材并不是自动获得在制剂上的使用资格！因以前很多是属于省局批准的，且各个历史时段获批者的研究水平、产品的质量水平相差较大，关键是离国际医药行业的同类产品差距巨大，故此次已有批准文号的产品也会要求通过与制剂的关联，不是将已有的研究资料一报了事，而是按照新的技术要求重新进行全面的再研究，提高质量。即与制剂一样，原料药、药用辅料和药包材的“一致性评价”已吹响号角！达不到要求的将失去在制剂中的使用资格。

十二、各省级食品药品监督管理部门负责对本行政区域内的原料药、药用辅料和药包材生产企业的日常监督管理。药品制剂申请审评审批过程中，国家食品药品监督管理总局根据需要组织对涉及的原料药、药用辅料和药包材进行现场检查和检验。

解读：因原料药、药用辅料和药包材已取消批准文号管理而不属于“药品范畴”，按此理解，原料药等生产企业也不再需要获得药品生产许可证，即化工企业也可生产（但仍然需要达到和执行GMP规范）。理论上这三类企业已不属药监局的管辖范围，那么省局如何监管？可能需要政府部门间的协调、以及各项细节文件的落实，估计还有相当一段时间的探索期。

十三、本公告自发布之日起实施，原发布的药用辅料药包材关联审评审批相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。

特此公告。

食品药品监管总局
2017年11月23日

综合解读：此项新政的实施，对制剂人、原料药、药用辅料和药包材企业均是一场生死考验。大家若能顺势而为，本着合作共赢、共同发展的理念和态度通力合作，必将迎来企业发展的新时代！如果本着“不是西风压倒东风，就是东风压倒西风”的斗争心态去做企业，则必将被发展的大潮所淘汰！

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