IND报告：FXR激动剂市场再添明日之星—LJN452(Tropifiexor)

△  法尼醇受体激动剂LJN452(Tropifiexor)

早在2000年，葛兰素史克通过对容量为9000的化合物库进行高通量筛选，得到一个芳基取代异恶唑化合物，具有法尼醇受体（FXR）全激动作用。受到这一发现的启发，诺华也跟进了此项研究，经过不断的优化和筛选，得到一个较为理想的化合物——LJN452！

早期的细胞实验和动物实验显示，该化合物具有很高的活性以及选择性。2016年，诺华发布了LJN452的首次临床数据，结果喜人。总共有95名受试者参加了这项研究，并接受至少一次剂量的LJN452或匹配的安慰剂LJN452，其药代动力学适合每日一次给药，剂量依赖的药效关系显著。在健康受试者中，LJN452在高达3mg的单剂量下安全性和耐受性表现良好，未观察到药物相关的不良反应，多次给药后未发现药物相关的瘙痒出现，个别受试者出现ALT（谷丙转氨酶）/AST（谷草转氨酶）的升高，但并不造成临床后遗症。

从首次临床试验数据来看，LJN452的表现还是比较满意的，ALT/AST的瞬时升高预示该化合物可能存在一定的肝毒性，但很多药物都存在这一问题。基于一期临床的优异表现，目前LJN452已启动在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二期临床试验，预计2019年底完成。

据诺华2016研发管线年报，TJN452至少要等到2022年之后才有可能上市。

法尼醇受体属于核受体，主要分布于肝脏、肠、胆囊以及肾脏，在胆汁酸的合成调控中扮演了重要角色，活化FXR能够间接抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达，从而抑制胆汁酸的合成。胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用，由于其为两性分子，因而会对细胞有毒性，过多的胆汁酸淤积会对肝脏造成严重的损伤。基于上述原理，激活FXR，抑制胆汁酸的分泌，弱化脂肪的堆积和吸收，以实现治疗PBC和NASH的目的。

• PBC

PBC属于一类胆汁淤积性疾病，长期以来，PBC在我国被认为是一种罕见病，尽管我国PBC的患病率和发病率目前仍不明确，但是患者数量却每年呈持续性的增加，而且目前治疗手段比较匮乏，熊去氧胆酸（UDCA）是美国FDA唯一批准用于PBC治疗的药物，而终晚期PBC的最佳治疗手段为肝移植。

• NASH

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是西欧、美国、澳大利亚、日本等国家/地区慢性肝病及肝酶异常的首要原因，普通成年人的患病率为20%-33%，其中10%-15%为NASH，而后者10年内肝硬化的发病率高达15%-25%，而脂肪性肝硬化患者发生原发性肝细胞癌、肝衰竭以及移植肝复发的概率为30%-40%。NASH的发病原因较为复杂，但是和肥胖以及代谢紊乱症有密切的关系。

根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，而根据IMS数据，2020年我国护肝降酶药保守市场规模也高达120亿元。然而尴尬的是，目前市面上还没有哪一款药物是针对NASH的，现行治疗手段主要是进行体重控制、脂肪代谢调节（胰岛素以及降脂药物）、肝移植等。

△ 熊去氧胆酸

△ 奥贝胆酸

△ 现有胆汁分泌抑制剂

针对PBC，目前主要采用去氧熊胆酸或奥贝胆酸进行治疗。其中，奥贝胆酸是第一个成功上市的类胆汁酸法尼醇受体（FXR）激动剂，但是副作用较大，有严重的瘙痒反应，部分患者还出现严重的心血管事件，其NASH适应症正处于三期临床研究阶段。目前国内正大天晴以及恒瑞医药已经启动奥贝胆酸的仿制研发。

针对NASH，前文已经提到，目前并没有特效药上市，处于三期临床的除了奥贝胆酸之外还有Elafibranor，还有若干化合物处于二期临床研究阶段，作用靶点也各不一样。预计在2020年左右，NASH相关药物会迎来一个大爆发。

LJN452从目前一期临床数据来看，表现还不错，但是具体的情况还要等到后续二期临床的数据，能否脱颖而出成为下一个“重磅炸弹”，还需用事实说话！

数据来源：

1、 高建乐.中国非酒精性脂肪肝病的流行病学

2、 王立峰, 张可，杨帆等. 中国原发性胆汁性胆管炎的诊治现状和挑战［J］. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(10): 1833-1837.

3、 Tully D C, Rucker P V, Chianelli D, et al. Discovery of Tropifexor (LJN452), a Highly Potent Non-Bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017.

4、 中国药物临床试验登记与公示平台：http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlist

5、 https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home.

责编：Holly

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