脑胶质瘤治疗格局：DNA烷化剂居多，免疫疗法崭露头角

继一代大师霍金离我们远去后，背负着争议与追捧前行的近代史学家李敖先生也走过了他的83年旅程。媒体沸沸扬扬的报道，却鲜有关注李敖生前所罹患的癌症——脑瘤。这个疾病一度是“网红”癌症，因美国前总统卡特曾因罹患过恶性黑色素瘤而发生了脑转移，随后注射了Keytruda，脑部肿瘤消失而让后者名声大噪。

胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤。胶质瘤中的多形性胶质母细胞瘤难以治疗，因为其对常规疗法已经产生耐药性，幷且脑血管中的障壁常常阻碍会药物与目标细胞接触。

据笔者不完全统计，目前全球上市的胶质瘤相关治疗药物有以下8种，其中4种是DNA烷化剂。

药品	靶点	公司
丙卡巴肼	DNA烷化剂	Sigma-Tau制药
卡莫司汀	DNA烷化剂	EMCURE PHARMS
去水卫矛醇	DNA烷化剂	DelMar制药
替莫唑胺	DNA烷化剂	默沙东
长春新碱	微管抑制剂	礼来
来氟米特	PDGFR/DHODH	Sugen;赛诺菲
贝伐珠单抗	VEGF	罗氏
依维莫司	mTOR	诺华

2009，FDA批准Avastin（贝伐珠单抗）用于治疗难治复发胶质母细胞瘤成人患者。GlobalData肿瘤学分析师Maxime Bourgognon曾在一次公开发言中指出，Avastin在市场上占据主导地位，因为它能够阻断血管生成和破坏脑血管障壁，从而“饿死”肿瘤。然而目前对Avastin产生耐药性的患者几乎无药可治。正在申请该适应症的pd-1抗体药物Opdivo有望填补Avastin的不足之处。

值得一提的是，另一种pd-1抗体药物Keytruda成为也于去年被FDA批准为例基于特定基因突变并针对多种实体瘤的治疗药物。这意味着，只要在生物标志物中检测出“MSI-H/dMMR亚型”的症状，不需要考虑肿瘤的发病位置，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，同样具有里程碑式的意义。

据肿瘤医生贝塔博士在博文中透露，著名医学期刊《新英格兰杂志》（NEJM）曾在2016年12月报道过1例被确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。在接受了靶向IL13Rα2的CAR-T治疗的临床试验后，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右^[1]。此外，2018年1月，英国的科学家率先报道，可以通过静脉注射的方式，将溶瘤病毒Orthoreovirus打入患者的血管里；它会自动突破血脑屏障，杀灭脑部的肿瘤。这个新型的溶瘤病毒在体外动物试验中，疗效显著，目前正在张罗进一步的临床试验^[2]。

这些案例也间接说明，已经在其他肿瘤适应症上展现出显著效果的免疫疗法通过影响肿瘤微观环境而非直接对准肿瘤来起作用，因而使其成为引人关注的治疗脑胶质瘤的候选途径。至于脑瘤究竟能否被人类攻克，让我们拭目以待。

参考资料

[1]Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

[2]Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2018 Jan 3;10(422).