【药师说药】不仅能减肥还能长寿？降糖药真的这么神奇？

供稿：中山大学附属第一医院   南方医科大学南方医院   广东省医学会临床药学分会组稿

在提及二甲双胍的诞生之前，不得不说说与之密切相关的一种植物-山羊豆。山羊豆是一种原产于欧洲南部和亚洲西部的豆科多年生草本植物。它有多种名称，如山羊芸香、法国紫丁香等。

20世纪前叶，在一些国家用于园林种植，具有广泛的药用价值。在中世纪起就被用来治疗糖尿病的多尿，并在治疗鼠疫中用来发汗。

山羊豆

1922年英国爱丁堡的Geoges Tanret发现一种名为山羊豆素的低毒的胍类生物碱，即山羊豆碱。1957年，Sterne等在人体研究中初步证实，山羊豆碱经化学改造得到的二甲双胍对糖尿病患者的血糖控制有效，并具有良好的耐受性，Sterne将二甲双胍命名为“Glucophage”（“葡萄糖吞噬者” ）。

二甲双胍结构

上世纪中叶，二甲双胍在法国上市，作为家族兄弟的苯乙双胍在美国上市，丁双胍则在德国上市。但在最初的竞争中，由于二甲双胍降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力。

虽然苯乙双胍在60年代大出风头， 但1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”研究结果提示，苯乙双胍可增加乳酸酸中毒风险，这样在70年代末，苯乙双胍和丁双胍几乎完全退出了市场。本是同根生的二甲双胍难免不受牵连，被建议退市，再次陷入被冷落和误解的境地。

但真正的经典药物是能够经受住时间的考验，在随后陆续进行的研究发现，二甲双胍因为分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，美国FDA认可二甲双胍的大量实验安全证据后，于1995年批准二甲双胍上市。

每个经典药物的背后都有无数的实践验证，“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究）最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访了10年，时间跨度30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。

在这个研究中，二甲双胍治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用。二甲双胍终于可以扬眉吐气了，随后好事接踵而来，再也无法阻挡它的光芒，它的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸。

首先，二甲双胍有延缓糖尿病发生和降糖的功效：糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病发生的预警信号。在各类口服降糖药中，二甲双胍的作用机制比较独特，包括：

二甲双胍对于糖尿病的预防和延缓作用已被证实，如果没有使用禁忌症，在2型糖尿病的治疗中，二甲双胍应作为一线首选药物，并可作为基础药物与其他降糖药物联合使用。

其次，二甲双胍的其他作用：二甲双胍的心血管保护作用，二甲双胍的心血管获益最初在1998年被证明，结果公布自英国前瞻性糖尿病研究（UK prospective diabetes study , UKPDS）中一项对超重 T2DM 患者的小规模次级调查。二甲双胍能够减少心血管事件的发生，包括改善体重，血压，血脂水平，炎症标志物，高凝状态，血小板功能障碍和微血管反应性等[19]。

另外， 二甲双胍对某些类别的肿瘤有一定的抗肿瘤作用。还有治疗多囊卵巢综合征的报道。

二甲双胍为使体重降幅最大的口服降糖药物[20]。使用噻唑烷二酮类、磺脲类和胰岛素治疗2 型糖尿病可致体重增加，联合使用二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响 [21]。因二甲双胍的减重作用，需要胰岛素治疗的2 型糖尿病合并肥胖患者，也建议联合使用二甲双胍[22]。

二甲双胍减肥的非治疗机制可能源于以下三方面：1.对食欲（尤其对油脂和肉类）有一定抑制作用，尤其在服药的最初半个月至1月内较为明显2.致轻微腹泻的不良反应 3.诱导碳水化合物无糖酵解成乳酸，引起更多的碳水化合物消耗，最终减少人体能量获得[5]。

值得注意的是，以上的作用并不存在普遍性，尤其是源于作用机制与药物反应的食欲抑制和引起腹泻反应存在较大的个体差异。事实上，不同减肥药的机制不一样，FDA 在审批减肥药时会以体重下降至一定程度为标准，但二甲双胍的机制可能无法达到这样的幅度。

目前的共识是，结合饮食控制、增加运动、生活方式改善和早期应用二甲双胍可减轻超重/肥胖患者体重，预防/延缓糖耐量低减患者转变为糖尿病。然而，对于非糖尿病患者，减肥作用的强弱、作为减肥药的使用安全性、合适的剂量选择均未获得有利的临床证据支持，迄今尚无充分证据表明二甲双胍可作为非糖尿病患者的减肥用药。

老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果，且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处，但需要定期监测肾功能（3～6个月检查1次）。80岁以上肾功能正常的患者如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍然可取得良好效果。因此，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要定期监测肾功能。

老年肾功能中度不全的患者{eGFR(肾小球滤过率) 45～59ml/ (min·1.73m2)}者，应该减少剂量；如肾功能重度不全的患者{eGFR＜45ml/ (min·1.73m2)}，则不能使用。建议老年患者在医师指导下，定期监测肾功能，根据肾功能情况合理用药。

长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降。其机制可能是：

①小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性抑制维生素B12的吸收；

②维生素B12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用；

③二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12内因子复合物钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。

纵观二甲双胍的“前世今生”，它以广泛的临床应用、充分的疗效证据、最高的卫生经济学效益，从曾一度在退市边缘挣扎，到如今的首选、全程用药，无不证实了其在糖尿病的治疗领域中的“王者地位”。严格掌握二甲双胍的适应症，以及特殊人群用药方法，避免有禁忌症的患者使用，是保证安全用药的关键。

参考文献：

[14] Zhang Y, Storr S J, Johnson K, et al. Involvement of metformin and AMPK in the radioresponse and prognosis of luminal versus basal-like breast cancer treated with radiotherapy[J]. Oncotarget, 2014, 5(24):12936-12949.

[15] Kalender A, Selvaraj A, Kim S Y, et al. Metformin, independent of AMPK, inhibits mTORC1 in a rag GTPase-dependent manner.[J]. Cell Metabolism, 2010, 11(5):390.

[16] Xie Y A, Wang J, Mei J I, et al. Regulation of insulin-like growth factor signaling by metformin in endometrial cancer cells[J]. Oncology Letters, 2014, 8(5):1993-1999.

[17] 任爱民, 李红, 沈淑凤,等. 滥服盐酸二甲双胍减肥致肝损害[J]. 药物不良反应杂志, 2012, 14(3):167-168.

[18] 江云东. 盐酸二甲双胍用于减肥时引起严重底血糖2例[J]. 四川医学, 2002, 23(9):897-897.

[19]. Anabtawi A,Miles JM. Metformin: non-glycemic effects and potential novel indications[J]. Endocrine Practice, 2016, 22: 999-1007.

[20]. Sattar N，McLaren J，Kristensen SL，et al . SGLT2inhibition and cardiovascular events: why did EMPAREG Outcomes surprise and what were the likely

mechanisms?[J]. Diabetologia, 2016, 59(7): 1333-1339.

[21]. Dormandy JA，Charbonnel B，Eckland DJ，et al . Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2005, 366(9493): 1279-1289.

[22]. Kernan WN，Viscoli CM，Furie KL，et al . Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2016, 374(14): 1321-1331.

编辑：许诗蕾   责编：陈广泰

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