CAR-T无法打破的实体瘤魔咒，GSK、吉利德、香雪生命科学布局的这项黑科技有突破！
来源：MedTrend医趋势
作者：MedTrend医趋势
2017年以来，对实体瘤效果良好的TCR-T技术伴随一系列高额投资合作数字，进入大众视野：
2017年5月：Medigene与Bluebird bio宣布扩大战略研发合作，重点研究和开发TCR-T免疫疗法，如果产品开发成功，Medigene将可能获得高达15亿美元的里程碑付款。
2017年9月：GSK宣布与Adaptimmune Therapeutics启动合作，获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。两家早在2014年就已经基于TCR-T达成了一项价值逾3.5亿美元的协议；
2018年7月：香雪精准与美国生物医药公司Athenex合资成立Axis Therapeutics，共同开发前者TCR-T癌症免疫疗法，香雪精准获得500万美元的股票作为预付款、高达1.1亿美元的里程碑款项以及Axis的45％的股权。
那么，TCR-T究竟是怎样一种疗法能够吸引让这么多的药企砸重金研究开发呢？它能否成为另一款引爆全球免疫肿瘤市场的重磅药物呢？
TCR-T疗法的概念提出与发展
TCR-T疗法的概念产生于1984年，其实要早于CAR-T疗法。
事实上，在2012年及之前，TCR-T的研究项目数量一直多于CAR-T，直到2012年，6岁的白血病患者Emily Whitehead在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者，并获得康复，CAR-T声名鹊起，不少科研工作者备受鼓舞。
此外，TCR-T疗法需要患者同时通过2项测试才能有疗效：
患者的肿瘤组织需要高表达某个特定的蛋白，比如NY-ESO-1，就像射箭，有靶心才能有的放矢；
需要配型，比如有的TCR—T临床试验要求患者免疫细胞上一个开关的型号必须是HLA-A*0201型，这种类型的占比大约是20%-30%。
多种因素相结合情况下，CAR-T研究项目的数量才在2013年节节攀升，并超过了TCR-T。
20世纪80年代，人们在对肿瘤发生和发展的机制研究不断深入，发现通过T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因修饰的T细胞在治疗恶性肿瘤方面可能具有巨大的发展潜能。
研究显示，T细胞作为人体内的免疫细胞，能够通过其表面的TCR分子来检查识别外来抗原，从而鉴别出正常细胞和癌细胞，相当于人体内的纪检委。
当T细胞抽查时，正常细胞会默默地从自己体内抽一段蛋白出来，经过MHC表面蛋白（人类该类蛋白被称为HLA）处理后呈递给对方，表示“自己人，别动手！”，T细胞这边负责对接事务的是TCR（T cell receptor）；
癌细胞遇到抽查时，也会试图以同样的“表忠心”蒙混过关，然而，TCR一看不对，会马上报告给T细胞，T细胞则会毫不留情地对该细胞发起进攻摧毁。
癌症的发生，意味着T细胞无法识别并消灭癌细胞了，癌症细胞以某种方式蒙骗了T细胞。
TCR-T则是利用分子生物学手段克隆具有肿瘤特异性T细胞的TCR基因，并借助病毒载体将TCR基因转入正常的T细胞中，使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR，从而帮助T细胞练就一双火眼金睛，成为特异性的肿瘤杀伤细胞。
正是基于这种思路，科学家们展开了一系列研究试验。
1986年，瑞士巴塞尔免疫研究所Michael Steinmetz博士就完成了世界上第一个TCR-T的设计试验——将一个T细胞的TCR基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性，比第一代CAR的设计的问世早了5年。
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20世纪末，在美国国家癌症研究所，Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率领的研究团队证明：可以通过分离特定TCR赋予T细胞新的抗原特异性。
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2004年，Rosenberg博士的团队启动了第一个TCR基因疗法的临床试验，接受治疗的15名黑色素瘤患者中有两位的肿瘤达到完全缓解，在这些患者的体内，观察到了回输T细胞表达了对MART-1抗原，具有特异性的TCRs。
2008年以来，多个研究TCR-T的公司陆续成立，包括Adaptimmune、Kite Pharma、Juno Therapeutics。
TCR-T疗法在“实体瘤”领域更具优势
“对靶向实体瘤来说，TCR-T通往成功的道路可能比CAR-T要更短一些，”Fred Hutchinson癌症研究中心的Phil Greenberg博士曾这样评价道。
事实上，持这样观点的不止Phil Greenberg博士一人，很多科学家认为在实体瘤领域，TCR-T具有明显优势。
“CAR-T细胞对于实体肿瘤是有问题的，因为它们的靶抗原是表面蛋白，”Adaptimmune联合创始人Bent Jakobsen说，“我不知道是否有任何[表面蛋白]确实对人类癌症具有特异性。”
“即使CAR-T细胞在任何地方都能很好地发挥作用，但我们还没有真正对实体肿瘤产生影响的目标。”巴尔的摩约翰霍普金斯大学的免疫学家Jonathan Schneck表示。
如果说CAR-T则相当于让T细胞做了一场换头手术的话，那么TCR-T则相当于理了次头发。CAR-T直接切除TCR和MHC（HLA），代之以抗体抗原的部位嫁接，而TCR-T则保留了TCR和MHC（HLA）。
▲图片Nat Biotechnol。CAR-T仅识别细胞表面上表达的蛋白质抗原，而TCR可以识别MHC I类分子上表达为肽的细胞内蛋白质。这可能使其在治疗实体瘤方面占上风。
TCR-T的优势在于：
1、TCR转的是一个已经在T细胞种天然存在的基因——TCR，通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力，而CAR-T转录的则是一个由科学家专门设计却可能从未在人类细胞表面表达的CAR抗体，导致细胞因子风暴（一种严重副作用）会更加猛烈。
2、TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，而CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。
也正因为TCR-T保留了TCR和MHC（HLA），TCR-T在实体肿瘤领域的疗效要出色的多。
打个比方，TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，短兵相接处（抗原抗体结合），双方士兵都是捉对厮杀。
TCR-T则由于在肿瘤表层遇到的抗原较少，可能只有几十到几百个拷贝，大部分TCR-T得以继续深入敌军腹地，与更多肿瘤细胞结合，从而保证了更加均衡的药物分布；
CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，这是因为CAR-T靶向的抗原可能在肿瘤表面有上千个拷贝，它们会在CAR-T渗透到肿瘤内部之前就将其大部分部队拦下配对结合了。
为了能与癌细胞抗原结合，CAT-T可能需要设计表达出人类细胞从未表达过的受体，而人体免疫系统对于外来者是相当敏锐的，这就需要CAR-T在回输基因改造细胞前进行人源化以达到改造后的T细胞生存。研究表明，新改造的一些基因客观上会消耗缩短CAR-T的寿命。
而TCR-T则由于本身就在人体内自然表达，也就是完全人源化，所以不会引起机体对输入细胞的免疫排斥。同时，TCR-T细胞因为具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。
当然，TCR-T作为一种细胞免疫疗法，也难免存在一些风险和挑战，诸如：
（1）TCR-T细胞作用受白细胞相关抗原系统如MHC的限制；
（2）肿瘤局部的免疫抑制微环境可导致免疫细胞杀伤活性降低；
（3）回输的TCR-T细胞缺乏归巢受体，使得肿瘤组织浸润的T细胞数量减少；
（4）会产生不可预期的不良反应，细胞因子风暴、靶向细胞毒性、神经系统毒性等。
TCR-T疗法研发企业有哪些？
目前，TCR-T研发国外企业主要有Adaptimmune、Kite、Juno等，国内企业有香雪。
Adaptimmune是TCR-T研究领域的领导者，开发产品线仅包括TCT-T——MAGE-A10 TCR、AFP TCR、MAGE-A4 TCR以及NY-ESO TCR。其中NY-ESO TCR于去年9月和GSK达成合作，该疗已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤（滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等）。
Kite和Juno两家都拥有TCR-T和CAR-T双平台，但Kite倾向于开发TCR-T，而Juno则更青睐于CAR-T：
Kite在TCR靶点有MAGE A3/A6、HPV-16 E6&E7、KRAS、SSX-2等，CAR的靶点包括BCMA和CLL-1等；
Juno在TCR的靶点有WT1，CAR的靶点包括CD22、BCMA、L1CAM、MUC16、ROR1、LeY等。
香雪生命科学研究中心成立于2012年9月，创新创业团队以TCR优化技术发明人暨千人计划特聘专家李懿为首，目前研发管线有多个，包括TAEST-16001、TAEST-xx1-6，肿瘤方向有非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等。
除了以上几家外，诸如礼来、新基、吉利德等医药巨头们近年来也在TCR-T技术领域纷纷布局发力。
▲细胞免疫巨头们逐渐布局TCR-T技术开发
数据显示，全球免疫治疗市场规模将从2016年的619亿美元增长到2021年的1193.9亿美元，年复合增长率将达到14.0%，市场前景广阔。
在CAR-T细胞免疫抗肿瘤市场争夺日趋激烈的今天，TCR-T所针对治疗的实体肿瘤在所有肿瘤中占比高达90%，远远高于淋巴瘤，骨髓瘤在内的非实体瘤血癌在所有恶性肿瘤所占比例的9.5%，同时也意味着市场所占份额更加广阔。
也正因如此，TCR-T疗法正得到越来越多的关注，有望成为下一个引爆全球的重磅免疫疗法。
