个体化多靶点肿瘤中国新抗原疗法临床研究正式启动

2018年7月19日，以郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅教授作为研究者，北京卡替医疗技术有限公司作为申办方的“个体化多靶点肿瘤新抗原T细胞联合疫苗治疗实体瘤的临床研究”启动会在郑州大学第一附属医院举行。

近年来，肿瘤免疫治疗领域的研究获得了突飞猛进的进展，以PD1单抗和CAR-T细胞治疗技术为代表的肿瘤免疫治疗药物和技术已获得美国FDA批准，进入临床治疗。与传统的手术、放化疗依靠外力直接杀灭“敌方”——肿瘤细胞不同，免疫治疗是通过动员“我方”——患者自身免疫系统去杀灭肿瘤，是治疗理念上的重大变革。

CAR-T/TCR-T技术本质上改变了T细胞的识别属性，借助基因改造，让不特异识别肿瘤的T细胞去特异识别某个肿瘤靶点。CAR-T在血液肿瘤领域取得了巨大成功，但在实体瘤领域却远未有如此成功，主要原因有三：一是至今尚未找到针对实体瘤的安全、特异、广谱的CAR-T靶点；二是即便有适用于单癌种的某个靶点，但由于癌细胞存在高度异质性，就好比面对敌军的众多火力点，我方仅能去攻取其中一个，故理论上靶标逃逸、耐药、复发均在所难免；三是T细胞在治疗实体瘤时会遇到比对治血液肿瘤时要严重得多的微环境抑制。

PD1单抗类药物是从另一个角度——克服肿瘤微环境对T细胞的抑制的角度发挥作用的，尽管在实体瘤领域有所建树，但也远未臻完美。目前PD1单抗类药物在全部实体瘤患者中，总体响应率及疗效有限，另外还存在导致自身免疫病的隐患。

靶向肿瘤新抗原（Neoantigen）的个体化免疫细胞治疗能够很好的解决肿瘤突变异质性的难题。新抗原，是指能被T细胞识别的肿瘤特有的基因突变产物。能识别肿瘤新抗原的T细胞——新抗原特异性T细胞，理论上是可以识别肿瘤的，对这类T细胞进行激活、增强并扩增，进而消灭癌细胞的治疗方法，就是新抗原免疫疗法。

新抗原疗法最常见的产品形态是个体化新抗原疫苗，其制备过程大多是借助基因测序发现肿瘤突变并筛选潜在新抗原，并在体外合成新抗原（核酸或多肽），构建负载新抗原的个体化癌症疫苗（如多肽疫苗、RNA疫苗，或DC等细胞疫苗）。疫苗回输后可以在体内激活新抗原特异性T细胞从而产生抗癌作用。

新抗原疗法的另一种产品形态是新抗原特异性T细胞。这是在体外获得新抗原特异性T细胞的基础上，进一步使其功能增强或数量扩增，回输后可直接杀灭癌细胞的疗法。

新抗原疗法理论上有以下特点：

多靶点：和靶向药、CAR-T/TCR-T只有单种固定靶点，只能打击一种癌细胞不同，基因测序发现的众多肿瘤突变都有可能成为新抗原疗法的潜在靶标，故新抗原疗法具有个体化多靶点的优势，可以同时打击多种癌细胞，可以更好的避免靶标逃逸，理论上效果会更好，其本质是利用T细胞的高度多样性去对治肿瘤突变的高度异质性。

安全：新抗原特异性T细胞是被肿瘤特有、而正常细胞不携带的体细胞突变筛选而来的，故这类T细胞只会去攻击肿瘤，而不会去攻击自身，从而在很大程度上避免了自身免疫病的副反应；另一方面，针对实体瘤的新抗原疗法一般不会产生CAR-T在治疗血液肿瘤时所产生的严重的细胞因子风暴。

广谱：新抗原疗法理论上不限癌种，但与患者的肿瘤基因突变数量有关，突变数量越多，可发现的新抗原靶点就越多，效果就会越好。肿瘤突变数量与癌种以及疾病进展阶段等因素相关，成人晚期实体瘤大多有较高的突变数量，故新抗原疗法有可能成为广谱的成人晚期实体瘤的有效治疗手段。

新抗原疗法近年来已在欧美国家陆续开展相关临床试验，在晚期黑色素瘤、脑胶质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤中均取得了显著成果和疗效，其研究成果报道常见于《自然》和《科学》等顶级学术期刊。

本项“个体化多靶点肿瘤新抗原T细胞联合疫苗治疗实体瘤的临床研究”，有几大看点：

首先，本项研究已有一定的前期基础，申办方北京卡替医疗技术有限公司的基础型新抗原疗法——neo(DC+T)免疫细胞治疗技术，已经在多种肿瘤（如非小细胞肺癌、T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌）的小样本临床案例中取得了一定程度上的成功。

第二，本项研究采用了创新性技术，不仅在新抗原疫苗的制备路线方面独树一帜，而且增加了克服肿瘤微环境抑制的设计，以及有效突破新抗原反应性T细胞数量瓶颈的设计，相关技术已申请国际专利。

第三，本次临床研究的适用症非常广泛，拟纳入病种包括：非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤和脑胶质瘤共十种最为常见的实体瘤。

让我们期待这项同时针对多个癌种的新抗原疗法的临床研究取得成功，让患者早日得以从创新技术中获益，让肆虐人类生命的肿瘤君早日、彻底的滚蛋！