白藜芦醇减肥作用的研究进展
白藜芦醇减肥作用的研究进展
赵乐1，李敏杰2，张齐2，田峰2
周明眉1*，李云1
[1.上海中医药大学 中医方证与系统生物学研究中心，上海 201203；2.安利(中国)研发中心有限公司，上海 201203]
[摘要] 肥胖是一种危害人类健康的慢性代谢疾病，其发病率呈逐年上升趋势。目前肥胖症治疗药物有效期短，易反弹，使用中易产生副作用。白藜芦醇是一种重要的生理活性多酚类物质，存在于多种植物中。研究表明，其具有减肥作用。本文从白藜芦醇体内外对脂肪细胞的影响，及其与其他成分联合使用对于肥胖的影响等方面作一综述。
[关键词] 肥胖；白藜芦醇；研究进展
肥胖是一种由食欲和能量调节紊乱引起的疾病，能够导致很多并发症，如：非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗、葡萄糖稳态受损、骨骼老化及癌症等[1]。因肥胖而引发的相关疾病，如糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化等给社会造成巨大的医疗负担。加强对肥胖病发病机制及其治疗的研究将成为防治肥胖病的重要措施[2]。
白藜芦醇(Resveratrol，Res)，化学名为3，4′，5-三羟基二苯乙烯(3，4′，5-trihydroxystilbene)，分子式为C14H12O3。天然的Res有顺式和反式两种结构，自然界中主要以反式构象存在[3]，见图1。Res属于非黄酮类多酚化合物，广泛存在于葡萄、松树、虎杖、决明子和花生等天然植物或果实中，到目前为止至少已在21科，31属的72种植物中被发现[4]，尤其在花生、葡萄和虎杖中含量较高，葡萄中Res的研究较多。研究表明，葡萄的叶、果实中均含有Res，但品种间差别较大。Jeandet等[5]对多种植物不同部位的Res含量采用HPLC法进行分析，发现红葡萄中Res的含量最高，为50～100 μg·g-1。花生的根、茎、花生红衣、花生仁中亦含有Res。韩小丽等[6]用90%甲醇水索氏提取花生茎，反式Res的收率为108.63 μg·g-1。Res具有多种药理活性[7]，例如抗菌、抗肿瘤、抗细胞凋亡、抗炎和抗氧化等。研究表明[8]，Res是通过抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞增殖，诱导脂肪细胞凋亡，减少脂肪生成，促进脂肪分解和脂肪酸β氧化从而发挥减肥作用的。
图1 白藜芦醇结构式
1 Res对脂肪细胞的影响
1.1 Res对脂肪细胞形成的影响
脂肪细胞的生命周期开始于脂肪干细胞分化。这个周期的第一阶段是生长阶段，随后是生长停滞、克隆扩增、基因表达，进而导致脂质贮积，最后细胞死亡。这个分化过程需要转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)，固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)等因子的参与。PPAR-γ是脂肪形成的主要诱导调节器[9]。CCAAT增强子结合蛋白β(C/EBPβ)是激活PPAR-γ和C/EBPα表达的早期调控因子，这些因子可以活化脂肪生成基因，在脂肪细胞分化的最后阶段通过增加脂肪酸合酶(FAS)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)和苹果酸酶(ME)的表达，显著增加脂肪合成，并且此过程是由SREBP-1c控制的[10]。
Res体外能抑制脂肪细胞形成。Chen等[11]在3T3-L1前脂肪细胞中给予Res(20、40、80 μM)，孵育时间为48 h。结果表明，Res可以降低腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，降低脂肪细胞分化，并且剂量依赖性降低PPAR-γ、C/EBPα、SREBP-1c和脂联素的水平，从而减少脂肪形成。Kwon等[10]在3T3-L1细胞(小鼠脂肪细胞)中给予Res(25、50 μM)，孵育时间为24 h。结果表明，Res以剂量依赖的方式降低了脂肪积累、脂肪形成以及C/EBPα和PPAR-γ蛋白表达。
目前，有关Res体外实验基本都是采用3T3-L1前脂肪细胞，使用浓度为5～100 μM，观察的指标有C/EBPα、C/EBPβ、PPAR-γ、SREBP-1c和FAS等[12]。此外，还有采用人类内脏脂肪细胞、鼠前脂肪细胞、猪前脂肪细胞和大鼠附睾脂肪组织进行研究，通过观察沉默信息调节因子2相关酶类1(SIRT-1)、头蛋白盒转录因子(FOXO1)、脂联素和胰岛素等指标，均表明Res具有抑制脂肪形成作用[13]。
1.2 Res对脂肪细胞分解的影响
脂肪分解意味着甘油三酯在脂肪细胞中的分解以及甘油和脂肪酸的释放。甘油三酯脂肪酶(ATGL)和激素敏感性脂肪酶(HSL)促进甘油三酯的分解代谢[14]。此外，研究报道SIRT-1可以触发脂解并诱发脂肪动员[15]。
体外研究表明，Res的脂肪分解作用也由SIRT-1驱动激活，它可以激活3T3-L1脂肪细胞中的SIRT-1活性[16]。Shan等[17]对猪仔(5～7日龄)的皮下脂肪组织分别给予浓度为25、50 μM的Res，孵育时间为24、48 h。结果表明，Res增强了SIRT-1和ATGL基因表达。此外，在脂肪细胞中，Res可以加速肾上腺素诱导的脂解反应。Lasa等[18]在3T3-L1脂肪细胞给予100 μM的Res，孵育时间分别为12、24、48 h。结果观察到游离脂肪酸释放增加，异丙肾上腺素刺激的甘油释放增加，ATGL mRNA和蛋白表达显著增加。
1.3 Res对脂肪细胞凋亡的影响
细胞凋亡是为维持内环境稳定，由基因控制的细胞程序性自杀的过程，是大部分核细胞固有的主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用[19]。
体外研究显示，Res有潜在的促进脂肪细胞凋亡的作用，Yang等[20]对3T3-L1成熟脂肪细胞给予Res(50、100 μM)，温育24、48 h。结果表明，浓度为100 μM的Res可以降低细胞活力并且增强脂肪细胞凋亡。此外，有研究[21-22]分别在3T3-L1前脂肪细胞和猪的前脂肪细胞实验中发现，Res在浓度为40～50 μM时，能促进脂肪细胞的凋亡。
2 Res对高脂饮食所致动物肥胖的影响
Res对高脂饮食造成的大、小鼠肥胖模型具有减肥作用。Lagouge等[23]在高脂饮食诱导的小鼠中补充Res，剂量为400 mg·(kg·d)-1。观察结果显示，Res诱导线粒体形态学发生变化，并且增加了褐色脂肪组织的解偶联蛋白-1(UCP-1)表达水平，这些效果都与PPAR-γ辅激活因子1α(PGC-1α)活性的增加密切相关。这些线粒体激活了产热通路，可能会增加能量消耗以及抑制体重增加。与Lagouge等研究结果相比，Baur等[24]给高能量饲料喂养小鼠补充Res，剂量为22.4 mg·(kg·d)-1，Res在1年内虽未改变体重增量，却改善了小鼠胰岛素敏感性和存活率。Kim等[25]给予C57BL/6J小鼠高脂饮食并补充Res(0.4%)。实验进行10周，结果表明，Res组体重增量和内脏脂肪重量降低，血浆甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFAs)、血清总胆固醇(TC)、葡萄糖、肿瘤坏死因子(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)降低。
Andrade等[26]在小鼠高脂饲料肥胖模型研究中，每天给予小鼠Res(剂量为30 mg·kg-1)，实验进行60 d。结果表明，Res可以减少体内脂肪、总胆固醇、三酰甘油、转氨酶，降低血浆中胰岛素水平，还可以减少肝脏中TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)和核转录因子κB(NF-κB)mRNA的表达。Alberdi等[27]在大鼠高脂饲料造成肥胖模型研究中，每天给予大鼠低剂量(30 mg·kg-1)的Res，实验进行6周。结果显示，Res组提高了肝脏中棕榈酰转移酶1a(CPT-1a)和酰基辅酶A氧化酶(ACO)的活性，两种酶参与脂肪酸氧化，降低脂肪合成酶(ACC)的活性。此实验Res是通过增加脂肪酸氧化和降低脂肪生成，从而阻止肝脏脂肪的增加。Franco等[28]在正常饮食和高脂饮食的Wistar雌性大鼠后代中给予标准饮食，当达到150日龄后，给予Res(30 mg·kg-1)，直至180日龄(30 d)。结果显示，Res可以通过改善高瘦素血症和瘦素信号达到减肥的作用。
SREBP-1c作为一个关键的脂肪形成激活剂，为体内SIRT-1的主要作用靶点[29]。用Res治疗小鼠一周后降低乙酰化SREBP-1c的水平，这与脂肪基因表达和脂肪肝的减少密切相关。Res可能通过激活SIRT-1，降低SREBP-1c乙酰化从而抑制体内脂肪形成[30]。
3 Res和其他植物化学成分联合使用对肥胖的影响
当Res与其他天然化合物联合使用后，引起的诱导作用可以增强脂肪细胞凋亡，抑制脂肪细胞形成[31]。槲皮素存在于柴胡、桑叶、槐角、旋复花、山楂等中药中，也是在水果和蔬菜中发现的最丰富的多酚黄酮类化合物之一。Res与槲皮素结合引起70%以上的原代人类脂肪细胞和3T3-L1鼠脂肪细胞的存活率降低，并增加脂肪细胞的细胞凋亡[32-33]。金雀异黄素与Res联合作用于3T3-L1脂肪细胞显著抑制脂肪形成，诱导脂肪细胞分解和触发脂肪细胞凋亡[34]。而染料木素、槲皮素与Res联合使用，增强3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞对脂肪积累的抑制作用。这三种植物化学物质的结合在小鼠中进一步协同诱导细胞凋亡，对于肥胖有一定的抑制作用[35]。
Most等[36]在38名超重和肥胖受试者中进行实验，给予表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和Res(剂量分别为282、80 mg·d-1)的混合物或安慰剂，实验进行12周。结果表明，与安慰剂组相比，EGCG+Res补充剂增加了线粒体容量，并且促进脂肪氧化。Lai等[37]采用Res联合维生素D、染料木素和槲皮素在老年去卵巢大鼠中进行实验，大鼠补充2400 IU·kg-1维生素D、400 mg·kg-1的Res、2000 mg·kg-1槲皮素和1040 mg·kg-1的染料木素，结果显著降低了体重增量和脂肪形成。Res联合这些植物化学成分不仅活化了AMPK/SIRT-1，而且增加了线粒体中UCP-1的表达，导致能量消耗和脂肪酸氧化增加，并且降低了脂肪生成。
4 Res与减肥相关的其他作用
炎症反应是导致肥胖的重要原因之一，肥胖患者体内循环血中几种炎症反应标志物的浓度均明显上升[38]。Res在脂肪细胞中具有特定的抗炎作用。在鼠脂肪细胞的研究中，Res能降低TNF-α和IL-6的表达。Res是NF-κB活化的有效抑制剂，间接影响脂肪细胞分化。此外，Res是一种强效活性氧(ROS)的清除剂，从而减少氧化应激，有助于抑制炎症[39]。
Res抗脂肪细胞形成的影响是通过改变基因的表达间接调节线粒体功能。与线粒体相关的基因PPAR-γ共激活因子-1α(PGC-1α)在调节线粒体生物合成和氧化代谢方面起着重要的作用，并且维持葡萄糖、脂质和能量之间的动态平衡。Res激活SIRT-1，促进PGC-1α基因的表达，提高胰岛素敏感性，并且增强肌肉的线粒体氧化能力[40]。
5 结语
目前，药品并没有解决肥胖以及与肥胖相关的疾病，以至于全球只有6%的肥胖患者进行药物治疗[2]。Res单独或与其他天然化合物联合应用，可通过各种作用机制作用于脂肪细胞，降低脂肪细胞的活性，诱发脂肪细胞凋亡和促进脂肪细胞分解，对于减肥有一定的效应。
多酚类化合物对于肥胖治疗有很大的潜力，但其较高剂量可能会产生毒副作用[41]。将Res与其他天然化合物联合应用对于减肥产品的开发是一个很好的策略，不仅可以降低各化合物的剂量，避免潜在的毒副作用，而且还可以同时影响脂肪细胞生成、凋亡、分解等多个信号通路。这些植物化学物质的协同作用可以使药物的作用更安全、更有效。Res其他天然化合物联合应用引起的诱导作用可以增强脂肪细胞凋亡，并且抑制脂肪细胞形成[42]。Res与其他天然化合物联合应用对于减肥作用的有效性和机制有待进一步深入研究。
参考文献（略）
声 明
作者：赵乐，李敏杰，张齐，田峰，周明眉，李云
来源：《中国现代中药》2017,19（2）：306-310
官方网站：http://www.zgxdzy.net/ch/index.aspx
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