震惊！一年前美国FDA就已发现缬沙坦安全问题，但……

2018年08月13日 18:16 新浪医药

7月，美国食品和药物管理局（FDA）宣布召回华海药业生产的缬沙坦，召回的原因是药物受到污染，甚至可能含有致癌物质。华海药业公告称，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺(NDMA）。

据国外网站FiercePharma报道，其实在事件爆发一年前，美国FDA在对浙江华海药业制药厂进行检查时就发现，该工厂缺乏对质量安全的管理和控制，并将试验数据异常归咎于鬼峰（ghost peak）、环境问题及测试结果污染。（注：鬼峰是指在某个谱图里出现的峰值，可能同样的条件再做一次又不出现了。）

缬沙坦（Valsartan）是目前主流的降高血压药物，属于一种血管紧张素II受体拮抗剂。其通过抑制血管收缩和醛固酮的释放，进而降压。除了控制血压的效果外，还能保护心脏、脑血管、肾脏等器官。

Valsartan分子结构（来自维基百科）

华海药业被检工厂反复分析原料药直到数据合格，但并没有调查试验结果不合格的原因。2017年5月15日检查后，FDA已将这些问题发布在表格483中。表格483还报告了其他问题，比如公司并未持续量化或记录分析测试中发现的杂质；生产设备没有进行彻底清洁，甚至在其中发现了油漆碎片。

7月初，华海药业已通知其向欧洲市场提供的缬沙坦中发现了可能导致癌症的NDMA。而梯瓦的Actavis、Stada和Dexcel等制药商的成品中也发现了该成分。

之后，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，称华海药业生产的缬沙坦原料药NDMA含量远超欧盟制定的标准。目前，华海药业缬沙坦原料药NDMA含量在EMA的抽检结果在3.4 ppm至120 ppm之间，平均含量66.5 ppm，而欧盟目前要求是低于0.3ppm，因此远超过暂定的标准200多倍。EMA要求各国召回相关药品，并表示市场上不该再出售由华海提供原料药的缬沙坦药品。

截止目前，FDA已在美国市场上的十几种产品中检测出了致癌污染物。在之前的更新中，FDA表示最近的调查发现，受污染的成分可能已经上市多年。根据召回的缬沙坦生产商的记录，部分含有一定量杂质的缬沙坦产品可能已经上市四年。FDA评估后表示，如果8,000人服用了最高剂量的污染药物整整四年（320毫克），那么在这8,000人的生命周期中可能会多发生一例癌症。该评估结果也最终导致FDA决定召回这些批次的受污染药物。

根据相关文献，世界卫生组织所属机构IARC（国际癌症研究机构）将NDMA归为2A类致癌物质，2A类是指在动物实验中有相应数据支持，但对人类致癌性证据有限的物质，同属2A级的还包括喝65℃的开水和熬夜。该类杂质在啮齿类动物的致癌性受到时间和剂量的双重因素影响，对人体的影响尚未明确。

在相关国家针对此事件的公告中，挪威官方公告称，使用含有NDMA杂质的缬沙坦制剂的患者不会有严重的健康风险，长期使用可能会使癌症风险略有增加；奥地利官方公告称，在欧洲已经对潜在危险进行了初步科学评估，目前可以排除严重威胁。而各国目前对使用华海药业缬沙坦原料药生产的制剂产品进行召回的举措，也是作为预防措施。

此前，华海药业发布澄清公告称，公司是在符合法规标准的前提下合规生产缬沙坦原料药。对于国内市场，华海药业决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。同时，华海药业与国内相关客户共同决定主动召回国内上市的缬沙坦制剂产品。随即公司股价在大跌数日后强势涨停。

2017年度数据显示，华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.3亿元，缬沙坦制剂销售收入为2,043万美元。缬沙坦片产量为4.1亿片，销量为3.4亿片；缬沙坦氢氯噻嗪片的产量为8,526 万片，销量为9,341万片。（新浪医药编译/范东东）