【盘点】HER2靶向药物的研究进展
人表皮生长因子受体2(HER2)基因是原癌基因，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族中的一员，其他成员还包括ErbB1/EGFR、ErbB3/HER3、ErbB4/HER4[1]，l酪氨酸激酶家族在表皮细胞的生长、分化和转移过程中起着重要的调控作用，并与肿瘤的发生、发展密切相关。HER2受体由胞外配体结合域、亲脂的跨膜域和带有调节羧基末端片段的胞内域构成。HER2可与家族其他成员组成同源或异源二聚体，在受体二聚化后构象发生改变，并与ATP结合激活胞内的酪氨酸激酶活性，为多种下游分子提供停泊位点，从而启动下游信号传导通路，继而传导入细胞核，激活核内一系列转录因子，在转录水平调控、合成供细胞生长、增值、分化所需蛋白质。
人表皮生长因子受体2（HER2）在正常细胞中的表达水平非常低，但是在胚胎发育期表达量非常高，从而对发育过程的细胞增殖、分化、迁移等起重要的作用。HER2的过量表达被发现在许多上皮细胞癌症中，据临床统计，15%～30%的乳腺癌和10%～30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达。而且HER2高表达的肿瘤会表现出较强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。因此，HER2成为肿瘤靶向治疗药物的一个重要靶点。
已上市的靶向药物的现状
我国乳腺癌发病率逐年递增，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。乳腺癌主要分为 LuminalA型、LuminalB型、ERBB2+型、Basal-like型四大类，而HER2阳性患者主要分布在LuminalB和ERBB2+型中。药物靶向治疗是目前临床治疗肿瘤较为前沿的医学方法。因此，近年来针对HER2靶点设计的药物一直是研究的热门，目前上市的HER2靶向药物主要有以下几种：Pertuzumab、Lapatinib、Ado-trastuzumab emtansine、Trastuzumab、Afatinib：
已上市HER2靶向药物
药物名称 |
适应症 |
上市时间 |
类别 |
Trastuzumab |
转移性乳腺癌、胃癌 |
1998年 |
单克隆抗体 |
Pertuzumab |
转移性乳腺癌 |
2012年 |
单克隆抗体 |
Trastuzumab Emtansine |
转移性乳腺癌 |
2013年 |
抗体药物偶联物 |
Lapatinib |
转移性乳腺癌 |
2007年 |
小分子靶向药物 |
Afatinib |
转移性非小细胞癌 |
2013年 |
小分子靶向药物 |
Pertuzumab（帕妥珠单抗）是一种单克隆抗体，可通过阻断 HER2 受体的二聚化而阻滞其激活，是乳腺癌的治疗药物。2012年，Pertuzumab在美国获批，全球销售额快速增长，2015年全球销售额为15亿美元。
Ado-Trastuzumab Emtansine(T-DM1)是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。目前，大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者会形成耐药性，而Ado-TrastuzumabEmtansine (T-DM1)可使曲妥珠单抗和细胞毒性药物 DM1 靶向作用于 HER2 过表达的细胞，从而克服耐药机制。Ado-TrastuzumabEmtansine于2013年获批上市，2015年全球销售额已达到9亿美元以上。
Trastuzumab（曲妥珠单抗）是一种单克隆抗体，它通过将自己附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。2015年全球销售额更是达到了68亿美元。但是2015年Trastuzumab专利到期，大量仿制药涌现，导致Trastuzumab的市场规模开始萎缩。
Lapatinib（拉帕替尼）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 HER2 和EGFR的信号通路。临床上主要用于联合卡培他滨治疗HER2过度表达。
Afatinib(阿法替尼)为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑制信息传导，并阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于ErbB家族信息传导机制可由多个同源二聚体和异源二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能有效地中断下游信息传导。而阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的双重抑制剂。
Afatinib和Lapatinib的化学结构
其中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对于HER2阳性的乳腺癌治疗已经很成熟，不过患者一段时间会发生耐药，耐药的原因有一定概率是HER2基因下游的PIK3CA发生了激活突变（乳腺癌中的概率是26%），这种情况往往需要曲妥珠单抗和mTOR抑制剂联合使用。由于蛋白大分子药物不能通过血脑屏障，因此出现脑转移的乳腺癌患者单独使用曲妥珠单抗获益不好。而HER2阳性的乳腺癌患者，通过拉帕替尼联合卡培他滨表现出对脑转患者有较好的疗效。即对于脑转移患者，相比蛋白大分子药物，小分子酪氨酸酶抑制剂反而具有一定的优势。
HER2靶向药物的发展新动向
妥卡替尼是HER2生长因子受体的小分子抑制剂。该药物通过靶向HER2酪氨酸激酶起作用，并且是一种小分子，这意味着药物能够通过血脑屏障来对抗疾病的脑转移。在最新发表的晚期乳腺癌患者Ⅰ期研究中，妥卡替尼与T -DM1联合治疗HER2阳性乳腺癌是有希望的。在接受治疗的57名患者中，48 %的患者对联合用药有反应，癌症控制时间中位数为8.2个月。另外，口服HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂妥卡替尼与卡培他滨和曲妥珠单抗联合应用已在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中起到了治疗效果。
HER2靶向药物的突破，还包括FDA最近批准的两种联合用药方案—纳拉替尼(Nerlynx)和哌妥珠单抗(pertuzumab)，以及曲妥珠单抗(Herceptin)和化疗。Neratinib于2017年7月被批准用于曲妥珠单抗辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌患者。2017年10月，pertuzumab被批准与曲妥珠单抗和化疗联合使用，作为HER2阳性且复发风险高的患者的辅助治疗[2]。
全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，在中国，女性乳腺癌的发病率占所有恶性肿瘤的第一位，严重危害女性的身体健康。而以HER2为靶标，寻找出选择性更好、生物活性更优、安全性更高的抑制剂更是迫在眉睫。
参考：
1，Lemmon,M.A,and Schlessinger,J.(2010) Cell signaling byrecepror tyrosine kinases, Cell141.1117-1134.
2，Onclive.