一切归因于CAR-T，金斯瑞被做空是“活该”，还是被冤枉

9月27日上午，来自烽火研究的一篇研报《金斯瑞生物科技（1548 HK）：临床数据涉嫌造假，商业价值泡沫》打破了行业投资者和媒体人士国庆假期前的平静。

研报观点简单总结成一句话就是：对金斯瑞子公司传奇生物的CRT-T项目，从项目负责人到项目技术、临床数据、市场竞争力、商业价值表示怀疑。注意是怀疑和猜测，因为研报从前到后没有看到实质性的证据。受此影响金斯瑞生物科技[01548]盘中跌幅一度达到42.53%，随后回升跌幅达26.79%，公司因此临时停牌。至于是否真的造假我们先不看，我们了解下CAR-T到底怎么回事再去回头来看这个问题（归根到底是市场对CAR-T的预期）。

CAR-T是什么？

CAR-T细胞疗法，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell

Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种细胞治疗方法，它是在T细胞上加上一个“嵌合抗原受体”，“嵌合抗原受体”由“GPS导航”（胞外抗原识别区）和“激活按钮”（胞内信号转导区）组成，而CTL019或者说CAR-T 019（以诺华的CD19为靶点的CAR-T疗法为例），实际就是加上了一个可以识别肿瘤细胞表面“CD19”的一个抗原受体，当“GPS导航”定位到肿瘤抗原并与之结合，之后“激活按钮”就开始激活T细胞，从而对肿瘤展开杀戒。说白了，就是给我们自己的“军队”加上一个可以精准识别“敌人”的“大杀器”，这批经过“改造”后的“特种部队”回输到人体后，就可以毫不费力地找到带有特殊标记的“敌人”，并将之全部剿灭。

CAR-T细胞治疗流程图（图片来自JUNO官网）

CAR-T细胞疗法流程简单流程阐释如下：

（1）分离白细胞：抽取病人外周血50ml；

（2）T细胞活化：使用抗体包被的磁珠来激活外周血中的T细胞；

（3）转染：利用灭活的艾滋病病毒对T细胞进行改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而可以识别并杀伤肿瘤细胞；

（4）扩增：改造过的T细胞在体外扩增；

（5）化疗：在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理；

（6）回输：将基因修饰过的T细胞重新注入病人体内；

（7）监控：严密监护病人，尤其是高烧等反应。

从原理我们可以可以很明显得出其两点结论：

1、高度定制，成本高

从原理上CAR-T疗法是一种定制（每个人的细胞特异性不同，不同肿瘤的抗原受体不同）的细胞治疗，每个接受CAR-T免疫疗法的患者，都需要患者自己体内的免疫细胞进行“改造”和定制，这个过程至少目前来说是非常耗费人力物力和时间的，因为每一个细胞免疫疗法都是“定制”的，其未来治疗费用也是可想而知的。

 

2、非完美无副作用

经过改造后远远大于人体正常水平带者武器的T细胞与目标肿瘤细胞进行大规模战争（实质上就是生化反映），必然会带来强大的副作用，最明显的就是临床表现上的细胞因子释放综合征（CRS），也称为细胞因子风暴。一旦进入身体，CAR T细胞开始大量释放称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质召唤免疫系统的其他成分来加入肿瘤细胞的攻击。所造成的冲击可能会产生危险的高热，极度疲劳，呼吸困难，血压急剧下降。这些情况对于患有广泛性癌症的患者尤其严重。因此不同身体素质的人在接受CAR-T疗法的同时它效果自然也不一样，当然虽然这些副作用也可以通过疗法的优化去减轻（这种问题灭有攻克的话也不会先后会有疗法获得FDA批准）。说白了就是“生物化疗”，副作用肯定不会小的。

 

3、流程原理不难，难在细节

整个流程更多工作说白了就是细胞培养（搞一堆设备人员，大家都看的见），核心的脱靶毒性、治疗靶点的选择、插入突变、炎症反应等问题的解决都是研发过程（PPT告诉你就可以了），因此决定能讲这个故事的人很多，但真正落地解决核心问题却是的企业却是寥寥无几。

因此带来的结果是：

1.昂贵的治疗费用

2017年8月31日凌晨，美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华的CAR-T疗法Kymriah （tisagenlecleucel）上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），一次治疗的定价为47.5万美元。这是FDA批准的首款基因治疗药物，近些年来广受关注的CAR-T疗法也终于走向市场。

2017年10月19日FDA批准了由KitePharma制造的Yescarta，“Yescarta”，每位患者的费用为37.3万美元。而这发生在其首次获得批准后的仅几个月内，这显示出免疫治疗领域正在迅速发展。

 

2.治疗风险不可避免

CTL019在治疗特定类型难治性非霍奇金淋巴瘤II期临床中，研究结果涉及19例可评估应答的成人患者（12例DLBCL患者和7例FL患者）。在这项研究中，2例患者在T细胞扩增高峰期出现3级或3级以上细胞因子释放综合征（CRS）。

 

3.国内跟风者居多

据不完全统计国内近百家公司投入到CAR-T细胞疗法的研发，至今年7月，国内只有的16家公司的23个研发项目进入CDE的IND阶段。进入门槛低，进阶门槛高。

2.治疗风险不可避免

CTL019在治疗特定类型难治性非霍奇金淋巴瘤II期临床中，研究结果涉及19例可评估应答的成人患者（12例DLBCL患者和7例FL患者）。在这项研究中，2例患者在T细胞扩增高峰期出现3级或3级以上细胞因子释放综合征（CRS）。

回到金斯瑞被做空，是否冤枉？

2018年5月30日，金斯瑞生物科技有限公司（1548.HK）公告，宣布公司针对多发性骨髓瘤的 CAR-T 免疫细胞疗法临床试验申请获 FDA 许可。这是继金斯瑞获得中国 CFDA 首个 CAR-T 疗法临床批件以来，又一个里程碑式进展，是美国 FDA 历史上批准的首个来自中国 CAR-T 疗法的临床试验申请。

1.注意是CFDA和FDA都批准的，而且是国内首个，你甭管它是否技术难度多大，有多怀疑他们项目带头人的能力，但它是国内CAR-T进展最快的。

2.对临床数据的审查和鉴定真伪，中国CDE、美国强生及FDA都不如空头机构？打不打脸？

3.参与者众多是客观事实，之前二级市场炒的时候投资者不知道？

4.管理层套现，创业这么多年不高位套现出来改善生活正常不过，难道低位套现？

因此在以上这几点上金斯瑞的确有点被冤枉，但这些戴着CAR-T光环的企业是否应该值得有那么高的预期？

2017年12月11日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网公布，来自南京传奇生物科技有限公司的国内首例CAR-T疗法临床申请已获得受理，受此影响斯瑞生物科技自2017年12月8日至12月18日累计大涨近50%。A股除停牌的中源协和外，其余7只概念股均实现逆市上涨，其中，佐力药业期间累计大涨23.98%，此外，安科生物、北陆药业、乐金健康、冠昊生物等个股期间累计涨幅也均在5%及以上。二级市场受益的是概念范围性的，不止他们一家。

 

对于CAR-T：

1.高昂的成本决定高的终端价格，患者用户范围大大缩小

2.在其它肿瘤方面还面临神药PD-1的竞争（口服药物痛苦少、费用相对低、CAR-T真的能竞争过？）。

3.存在风险，并不是不会复发可以彻底根治的神疗法，它终结不了癌症，依旧还是延缓生命的治疗方法（但这也不是否认它的伟大，在多个方面还是有其独特的优势）。

 

至于报告最后一条，传奇生物的CAR-T疗法商业价值是否有限，现有产品管线是否能支撑目前估值可能不是针对金斯瑞一家的问题，是整个CAR-T行业的问题（这个水分大到什么程度大家都知道），风来了猪也可以天上飞，但是最终还是要价值回归，出来混总是要还的，市场永远是对的。金斯瑞是否被做空观点冤枉，今天其二级市场表现已经说明一切。为什么要做空，因为一定有利可图！