药监局扫雷 MAH制度全面推行指日可待！

核心提示：9月30日，国家药品监督管理局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》(2018年第66号)(以下内文简称《公告》)，就落实药品上市许可持有人(包括持有药品批准文号的药品生产企业)(MAH)不良反应报告主体责任作出要求。

9月30日，国家药品监督管理局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》(2018年第66号)(以下内文简称《公告》)，就落实药品上市许可持有人(包括持有药品批准文号的药品生产企业)(MAH)不良反应报告主体责任作出要求，主要有八条：1.持有人应当建立健全药品不良反应监测体系；2.持有人应当及时报告药品不良反应；3.持有人应当报告获知的所有不良反应；4.持有人应当加强不良反应监测数据的分析评价；5.持有人应当主动采取有效的风险控制措施；6.加强对持有人药品不良反应监测工作的技术审核；7.省级药品监督管理部门承担属地监管责任；8.严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。据了解，自2015年原CFDA发布《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》，确定2015年12月1日至2018年12月1日为三年试点期以来，MAH制度成果开始显现，但问题也凸显。该《公告》的发布，可以说是给MAH制度的下一步实施“扫雷”，解决了试点过程中出现的一些问题之后，MAH制度的全面推行也就指日可待。

特邀嘉宾

本报特约观察家、执业药师专利代理人 戴绪霖

本报特约观察家、北京鼎臣医药咨询创始人 史立臣

安徽医药联盟会长 沈明

在发现问题中解决问题

医药观察家：国家药品监督管理局为什么要针对持有人落实不良反应报告主体责任，发布这样一份公告？是基于对《药品上市许可持有人制度试点方案》的完善，还是基于试点过程中出现了问题急需纠正？

史立臣：按理说，药品不良反应监测这个事应该是药监部门负责，但在我国，此前这项工作主要是疾控部门在做，由他们去收集和报告，但疾控部门归卫计委主管，药监部门在这一块始终比较弱。所以，各级药监部门和制药企业，都没有把药品不良反应监测当作一件重点工作来做，导致我国在药品不良反应监测这一块是非常弱的。现在MAH制度试点过程中，药品不良反应问题暴露得很明显。虽然是谁持有，谁负责，但原来很多制药企业不愿意做这项工作，谁愿意给自己的产品监测不良反应？即使出了不良反应，很多企业第一时间不是报告，而是想办法把它“灭了”，把事件“抹平”。所以这个问题非常严重，不管是责任主体，还是监管部门，责任并不明确。从这个意义上讲，我认为此时发布《公告》，不是为了纠正问题，而是为了强化企业主体责任落实和监管部门的监管责任落实，当然也是对《药品上市许可持有人制度试点方案》的补充和完善。因为现在监管部门发现，持有人好做，但持有人落实不良反应报告主体责任做得很不到位。所以这次提出一是“建立”，二是“报告”，可见之前持有人是没有建立健全药品不良反应监测体系的。此外，《公告》也明确，今后由药监部门对这些工作进行监管。但这其中也有个问题，药品不良反应发生在医疗机构，药监部门是否有权力督促医疗机构报告不良反应事件呢？所以，药监部门只能对持有人进行监管。

沈明：MAH制度在试点过程中，出现一些问题是正常的，发现问题及时进行解决，这应该就是国家药品监督管理局针对持有人落实不良反应报告主体责任发布这样一份公告的初衷，同时也是对之前《药品上市许可持有人制度试点方案》的一种完善。

戴绪霖：MAH制度的核心就是将药品持有人与生产者分开，由持有人为药品承担总的责任，为药品的整个生命周期负责，所以报告不良反应自然是持有人的责任。国家药监局之所以发布这样一份《公告》，是对《药品上市许可持有人制度试点方案》的完善，也是基于试点过程中持有人责任履行不到位的一个警告。

医药观察家：12月1日，MAH制度三年试点就将结束，为什么不等试点结束后总结经验教训后再发布，而是提前发布？

沈明：其实我们不应该纠结于药监部门什么时候发布这份报告，发现了问题，就应该及时跟进解决，而不是非要等到试点结束后再去作总结，那就有点儿形式主义。

史立臣：我倒是觉得现在发布都还有点儿晚，一开始就应该做这个事。此外，现在发布，到做试点总结的时候，就能够说在试点过程中发现问题了，并得到处理了，考虑周全了，有一个好的总结结果。

戴绪霖：之所以提前发布，一是说明此事很急，二也是说明国家药监局是很务实的，而并不那么拘于形式。个人认为，试点结束之后也会有总结报告。

堵住漏洞才能继续前行

医药观察家：公告中的8条要求有3条是针对监管部门的。在过去的试点中，对于持有人落实不良反应报告主体责任，还存在着哪些监管漏洞？有着怎么样的风险？除了这3条，监管部门还可以在哪些方面进行完善？

史立臣：主要漏洞就是原来监管的主体不是药监部门，他就是等着别人报告。这样就存在问题，原来报告药品不良反应的主体是制药企业，但企业讨厌做这个事，也不会给自己揭短，有问题就“捂着”。例如疫苗事件就是如此，当地有人打疫苗出现不良反应，无论是疾控中心，还是医疗机构，抑或药企，都是极力把这个事“捂住”，尽量在当地解决，而不是迅速上报。MAH制度的核心点之一，就是药品上市许可持有人对药品的各项风险负主体责任，但现在这个东西没有实现。所以，现在就从落实持有人的主体责任入手。现在还有一个问题，今后如果出现药品不良反应了，医疗机构是先向疾控中心报告，还是先向药监部门报告，这需要进一步明确。

对于监管部门来说，要做的工作还有很多，例如为药品上市许可持有人提供定期培训，帮助持有人制定药品不良反应监测体系，因为很多持有人既不负责生产，也不负责销售，还不负责使用，对药品不良反应监测不太了解，所以得帮助他把这个体系建立起来。另外，虽然此次《公告》中要求省级药品监督管理部门承担属地监管责任，但很多县（市、区）药监部门，甚至基层医疗机构，没有建立监测体系和具体的监测点，要省级药监部门去一一监管不太现实，因此，基层的监测体系和监测点必须尽快建立，或者从疾控部门剥离出来。还有，具体的惩罚措施必须明确，让持有人知道什么是违法、违规行为，惩罚力度要加大，过去就是违法成本太低，所以很多企业容易铤而走险。

沈明：监管部门存在漏洞也是可以理解的，因为MAH制度毕竟是新生事物，大家都是摸着石头过河。其间，由于MAH制度试点范围较广，因此存在监管工作量大、难度大等困难。这些监管漏洞，肯定会导致一定的风险存在，主要是部分持有人可能会为了追求利益的最大化，而忽视落实不良反应报告主体责任。针对这种情况，应严格落实不良反应事件发生后的责任追究机制，监管部门加大追责力度，让药品上市许可持有人不敢以身试法。

戴绪霖：监管部门还应该重申持有人没有认真履行不良反应报告主体责任的法律责任、行政责任和民事责任。

医药观察家：公告中前5条都是针对持有人的。MAH制度试点以来，持有人在处理药品不良反应方面，存在哪些问题？这5条是否能让MAH制度试点中的药品不良反应问题得到较好地解决？

戴绪霖：MAH制度是一项新的制度，很多持有人并不是很熟悉自己的主体责任。《公告》前5条只是再次强调了持有人在不良反应监测方面必须履行的基本义务，并没有什么很特别。监管部门还应该强调企业在发现新的不良反应之后，对药品说明书的修订工作。

沈明：由于MAH制度在我国还处于试点阶段，可能在客观上，持有人对处理药品不良反应缺乏经验，因此不能有效地建立健全药品不良反应监测体系；另外，有些持有人出于利益考虑，故意延报，甚至瞒报药品不良反应事件。当然，我们也不能指望《公告》中的五条，就能立竿见影地解决所有问题，而是应该在MAH制度的进一步实施中发现问题，解决问题，完善制度。

史立臣：问题当然还有很多，如药品不良反应监测体系未建立；有些药品上市许可持有人根本不知道怎么监测；甚至没有人愿意主动去监测，大家都是“王婆卖瓜，自卖自夸”，谁愿意去主动揭露自己的问题。个人认为，《公告》中针对药品上市许可持有人的五条，很难完全解决问题。因为细节不够，此外落地较难。还是前面讲到的，监管部门要帮助药品上市许可持有人建立监测体系。

严刑峻法震慑不法行为

医药观察家：公告要求持有人应当建立健全药品不良反应监测体系，既可以自己指定药品不良反应监测负责人，也可以委托其他公司或者机构开展药品不良反应监测工作。持有人一般会怎么样选择？二者分别有哪些优缺点？

沈明：个人认为，药品上市许可持有人在发展初期，可能会出于节约费用的考虑，而自己指定药品不良反应监测负责人，当然，前提是持有人有能力做好药品不良反应监测工作，这样做的好处是责任清晰，能够及时处理问题。而当持有人发展到一定规模，业务量较大时，就可能委托其他公司或者机构开展药品不良反应监测工作。这也必须有个前提，那就是市场上有这种开展药品不良反应监测工作的公司和机构，而且费用要合理，如果费用过高，可能持有人还是会选择自己指定药品不良反应监测负责人。此外，这其中也会存在问题，那就是药品上市许可持有人和其委托的公司或者机构之间必须建立明确的责任分担机制，如果委托的公司或者机构出现问题，除了监管部门会追责外，持有人也会追求其责任。

史立臣：在MAH试点以前，都是药企自己指定监测负责人，但意义不大，为什么呢？因为第一，药企自己不会主动去“揭丑”，第二，很多药企没有监测能力。监测最好是研发机构来监测，因为研发机构有技术、有人才。就现在来说，主要看生产是否和上市许可持有人分离，如果某个大型企业集团是药品上市许可持有人，下属企业生产，那他就会在自己内部制定药品不良反应监测负责人，这样能节约成本。但有些中小药品上市许可持有人，和生产是分离的，自己缺乏监测能力，也不知道怎么去监测，那就会委托其他公司或者机构开展药品不良反应监测工作。这种持有人如果自己制定监测负责人，不良反应风险会大大增加。

戴绪霖：个人建议，实力不足的持有人委托其他公司或者机构开展药品不良反应监测工作。自己指定药品不良反应监测负责人，一定要有一套自己的监控体系，否则没法做到；委托其他公司或者机构，一定要好好考察对方的资质和实力，明确其法律责任。

医药观察家：公告要求持有人及时报告药品不良反应，并报告获知的所有不良反应。但在现实中，会否出现持有人延报、瞒报的情况？怎么样才能规避持有人的这些行为？

戴绪霖：无论是否实行MAH制度，我国药品生产企业在不良反应报告上都存在很大的问题，延报、瞒报的情况很普遍。个人认为，应加强对延报、瞒报不良反应的责任追究，让延报、瞒报不良反应者倾家荡产。要知道，不良反应可能延误患者病情，导致患者伤残甚至死亡。

史立臣：历史经验表明，今后还会出现持有人延报、瞒报的情况，有些企业不是延报，根本就是瞒报，实在捂不住了才上报，即使上报，也是避重就轻。如果想规避持有人的这些行为，惩罚的制度和力度缺一不可，一定要加大处罚力度，一旦发现瞒报一次，就立即吊销他的药品许可持有证件。

沈明：延报、瞒报的情况一定会存在的，因为在巨大的利益面前，一定会有人铤而走险。要规避这种情况，就必须建立健全惩罚机制，加大惩罚力度，提高其违法成本。

MAH制度全面实施条件成熟

医药观察家：三年前，国务院确定在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）开展MAH制度试点。其中的上海直到今年9月5日才有一个药品获批上市，这个试点成果是不是显得有点小？迄今为止，MAH制度试点取得了怎样的成绩？

史立臣：据我了解，成果还是有一点的。在我国，此前药品的上市许可和生产许可是合二为一的。这导致：第一，药品文号泛滥；第二，风险难以控制；第三，影响了研发创新。很多中小药企就是靠手中的药品文号生存，没有研发创新意识，甚至对MAH制度是啥东西都不知道，有什么好处当然也不知道。这也是MAH制度试点成果不大的原因之一。

实行MAH制度后，研发机构就没有必要绞尽脑汁去获得生产批文，去搞生产线，而是一心一意搞研发；而那些缺乏研发能力的生产企业，就好好生产，做到精益求精，这样可能会有很多的持有人去找你合作。这是我国政府想要的，也是全球医药行业的普遍行为。如果MAH制度试点成功，能够大面积推开，中国的药品文号将会大量消失，资源得到极大的优化，生产的专心生产，研发的专门搞研发。

沈明：单从上海的情况来看，可能MAH制度试点成果有点小，但据我了解，其他省市也有不少成果落地。个人认为，不能仅从这一两个落地成果来判断MAH制度试点的成绩，还要看到其对促进我国医药行业研发创新的积极影响。还有一个客观原因，2015年开始MAH制度试点以后，具有可操作性的细则到2017年中才出来，在此之前，可能有些持有人都在观望，因为大家还不知道具体该怎么做。

戴绪霖：建立MAH制度的根本出发点是要强调：药品质量是设计出来的，而不是生产出来的。试点成果有限，同我国目前的研发水平有关。

医药观察家：试点过程中存在着哪些问题？需要怎样去解决？

史立臣：一个是资金，一个是风险。药品研发最困难的其实不是研发本身，而是缺乏资金支持。研发机构从哪里获得研发资金，这是一个大问题。现在很多研发机构的资金非常紧张，进展到二期或者三期，没钱了，只能卖，不能分享到上市后的红利。国家能不能给予相关的扶持资金，或者出台政策，鼓励投资机构投向药品研发，或者能不能设立相应的国家级的研发基金。此外，药品研发存在能不能最终上市的风险。这个风险谁来扛？能不能让保险机构进来？

沈明：MAH制度在试点过程中主要存在以下几个问题：一是可操作性的细则还不够明细，还需进一步完善，很多试点企业还存在诸多疑问；二是具体的责任划分还有待进一步明确。

医药观察家：12月1日试点就将结束，下一步会否扩大试点范围？抑或直接在全国推开？

史立臣：个人认为会直接在全国推开，再做试点没有多大意义。现在的试点问题也发现了，并开始着力解决，但试点成果还不是太大，如果全国推开，也许MAH制度的成果会很快得到显现。国家现在要做的，是要把MAH制度的好处宣传到位，因为现在的问题是好多中小药企负责人根本不知道MAH制度是个啥东西。另外，还得给予研发机构大力支持，解决资金和风险问题，让它专注走研发之路。这些问题通过试点没有办法解决，只有全面推开之后，企业参与的多了，大家搞明白它的好处了，那药企的研发创新热情就会彻底爆发。

沈明：下一步可能会全面推开，因为前期试点的范围已经比较大，而且问题也暴露出来，并在逐渐解决，好处也开始显现，很多企业都在跃跃欲试，后续再选择省市试点没有多大意义，还不如全面推开，在全国范围掀起实施MAH制度的热潮，有问题，可以边实施边解决。

戴绪霖：个人希望直接在全国推开。

医药观察家：MAH制度对我国的医药行业产生了怎样的影响？

沈明：MAH制度现在还刚开始实施，其积极意义就已经显现，极大地提升了药企的研发创新热情。如果MAH制度坚持下去，将提升整个医药行业的研发水平，使我国医药行业真正走向创新发展的道路。

史立臣：影响很大。中国的药品研发，尤其是仿制药研发，现在处于非常弱势的地位，中国需要大量的研发人才与研发机构参与到医药行业的研发创新中来。如果MAH制度全面实施，加上国家配套政策的完善，中国医药行业的研发进程会得到极大的缩短。此外，MAH制度能够优化医药行业的内部资源，研发的搞研发，生产的搞生产，不用整体去琢磨着搞文号，这样整个行业的成本也会降低。

真言

史立臣:MAH制度将催生平台化轻资产公司

MAH制度让生产、营销和研发可以完全分离，那么就会出现一种性质的公司----平台化公司，这种公司就是笔者在已经出版的《医药企业转型升级战略》中提到的：平台化轻资产公司。

平台化轻资产公司可以从上游即研发获得产品资源，从现有的生产企业获得生产资源，从下游的一些公司获得营销资源，从而自身并不需要构建重资产的经营结构，但能借助上下游产业链，以及政府和医疗机构等资源，构建新的经营业态。

这种平台化轻资产公司的最强能力不是研发、生产和营销，而是资源整合能力。整合优质的医药产业链资源，是这种平台化轻资产公司主体运营模式。

本人在帮助一些刚进入医药行业的企业构建发展战略的时候，就已经把这种平台化轻资产公司的精髓植入其中，经过两年的实践，这些新晋企业的竞争优势已经凸显。