FDA延迟批准产后抑郁新药brexanolone上市，要求补交风险评估和减轻策略

近日，Sage Therapeutics公司发出公告称：FDA延长了其用于治疗产后抑郁症的新药Zulress（brexanolone）注射剂的新药申请优先审查的PDUFA日期。这意味着，先前披露的2018年12月19日PDUFA将延长三个月至2019年3月19日。

就在FDA宣布延迟的两周前（11月2日），FDA精神药理学药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会以压倒性的投票数据（17:1）支持brexanolone的获益效果。

咨询委员会基于三项安慰剂对照临床研究的安全性和有效性数据，要求Sage向FDA提交了一份建议的风险评估和缓解策略（REMS）计划，其中包含确保安全使用的元素（ETASU）。

根据PDUFA VI，FDA可以选择将PDUFA目标日期延长三个月，以便提交未在原始NDA中提交的ETASU的REMS。作为延期的一部分，FDA尚未要求Sage提供任何其他临床数据或任何其他信息。

Brexanolone由Sage开发，之前该产品针对超级难治癫痫的III期临床失败，股票下跌了14%。不过好在Sage的研发团队不屈不挠，将临床试验扩展到产后抑郁症。

在美国，FDA已授予brexanolone治疗产后抑郁的突破性药物资格，在欧盟，EMA也已授予优先药物资格（PRIME）。

只是该药物的使用给予60小时静脉输注的患者，要求患者和提供者承诺长期的临床输注。在最新发表在《柳叶刀》上的Ⅲ期临床研究结果显示：所有剂量brexanolone治疗组均取得了预期的疗效，在治疗第60小时，与安慰剂组相比，brexanolone治疗组抑郁量表评分显著降低。

Sage首席执行官Jeff Jonas博士对此表示，“我们的主要目标仍然是尽快为患有PPD的女性提供治疗。鉴于这种意外的延迟，我们将努力与FDA合作，以确保能够迅速解决患有PPD的女性未满足的医疗需求，”。

Brexanolone是突触和突触外γ-氨基丁酸 A 型受体（GABAA 受体）的变构调节剂。GABAA受体和NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体分别起到抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用。这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。

关于产后抑郁症（PPD）

PPD是一种明显且容易识别的严重抑郁症，通常在妊娠晚期或分娩后4周内开始发生，是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。

主要临床表现包括明显的功能障碍、抑郁情绪、丧失对新生儿的兴趣，同时还伴随相关的抑郁症症状，如食欲不振、睡眠障碍、注意力不集中、无精打采、自尊心不足、自杀倾向。PPD首次发作后约半数以上会在未来的5年内出现再次发作，有1/3的患者甚至在第1年内再次发作

数据显示：全球有3亿产后抑郁症患者，美国每年大约40万例，我国报道的PPD患病率1.1％～52.1％，平均为14.7％，更是有50%～80%会出现产后抑郁的情绪。然而，目前还没有一种获得FDA批准的产后抑郁症疗法，该领域还有重大的医疗需求未被满足。

关于brexanolone的III期临床

该III期临床研究在美国30个医疗中心开展，18-45岁，产后不足6个月， 17项汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)评分≥26（研究1），或HAMD评分20-25（研究2）的产妇参与，随机接受90 μg/kg/h brexanolone(BRX90)、60 μg/kg/h brexanolone(BRX60)或安慰剂注射治疗，持续60小时。主要的疗效终点为60小时 HAMD评分变化。

138名产妇参与研究1，分为BRX90组 (n=45)、BRX60组 (n=47)一级安慰剂组(n=46)，108名患者参与研究2，分为BRX90 组(n=54)和安慰剂组(n=54)。研究1中，60小时后 BRX60组HAMD得分较基线下降19.5，BRX90组下降17.7，安慰剂组下降14.0。在研究2中，BRX90组60小时 HAMD得分较基线下降14.6，安慰剂组下降12.1。最常见的brexanolone治疗相关不良事件为头痛、头昏、嗜睡，发生4例治疗相关的严重不良事件，包括随访期间自杀意念、故意药物过量、意识状态改变与晕厥。

参考资料：FDA delays decision on Sage’s postpartum depression drug by 3 months