GV-971与阿尔茨海默病新药临床研究启示录（上）
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迄今为止，人们还不能明确阿尔茨海默病的病因和病机，导致新药研发的失败率接近百分之百；但人们对阿尔茨海默病治疗的探索和研究却并未止步不前，依然没有放弃，并且取得了巨大进展。
撰文丨意药同萌 @玲珑翠
编审丨意药同萌 @江河
编辑丨同写意 @annie
每一个新发现、新方法的诞生，都是从一次次失败中汲取经验累积而成的。
在这其中，制药企业付出了巨大的代价，同时也做出了重要贡献，向多奈哌齐、美金刚、甘露寡糖二酸（GV-971）致敬！也向那些失败的探路者致敬！
本分析分为以下三个部分，将分期发出：
阿尔茨海默病新药临床研究启示录（一）：AD的诊断和干预前移、批准上市以及NDA阶段AD治疗药物临床研究
阿尔茨海默病新药临床研究启示录（二）：AD临床研究失败药物分析
阿尔茨海默病新药临床研究启示录（三）：仍在进行的AD药物临床研究、AD临床研究启示录
AD的诊断和干预前移
01）AD是一个连续变化的病理过程
目前，临床已经越来越认识到，在最初的认知症状出现前几十年，患者仍处于临床前阶段时，AD的病理生理变化就开始进展。
因此AD不应该被视为具有离散和明确的临床分期，而应该被视为一个连续变化的多层面过程[1]。
目前，针对AD的发病机制，依然是两个假说最为代表性：神经元外
迄今为止，针对Aβ淀粉样蛋白假说以及Tau蛋白假说的全部临床研究仍没有成功，对于这两个假说，越来越多的人持保留态度。
更多的AD病理假说出现如：下丘脑功能受损、葡萄糖代谢、胰岛素信号传导缺陷、慢性炎症反应、单胺信号通路紊乱和脑肠轴等等[1]。
AD的认知功能、行为表现、风险因素以及病理生理机制均呈多样性，存在神经病理异质性，可能对发现未来治疗该病的方法有重要意义。
02）评估AD病程的工具
2011年美国国立老化研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）在原有1984年诊断标准的基础上，修订了新的AD诊断指南，增加了MCI诊断标准。
使用“AD所致MCI”来表述痴呆前期AD，识别那些有症状但未达到痴呆且其潜在病理生理机制是AD的患者。
近年来，随着对AD病程和病因病机认识的深入，以及针对AD的药物研发几乎没有取得任何实质性的进展，越来越多的看法认为AD诊断和治疗需要前移，干预提前至AD前驱期（Prodromal AD）甚至AD临床前期（Preclinical AD）[2，3]。
以AD痴呆为治疗人群的疗效评估，临床终点应包括三个部分：认知、功能和整体。
尽管临床前AD的疾病模型和诊断仍没有更精确的办法，但越来越多的研究表明，在预测痴呆症的进展方面，认知评估可以像生物标志物一样敏感。
FDA于2018年2月发布了早期AD治疗药物研发指南《Early Alzheimer’s Disease：Developing Drugs for Treatment》，将支持极早期的疾病干预，并设置不同的指标及终点，为AD新药研发开辟了道路。
EMA也于2018年更新了研发指南《Guideline on the clinical investigation of medicines for the treatment of Alzheimer’s disease》。
AD可以导致一系列行为和认知症状的出现，即认知行为综合征，从而改变情绪、焦虑感、睡眠习惯和性格，包括工作、人际关系和社会关系，而这比记忆和思维症状更提前，更容易辨识。
主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）正成为AD一大热门研究领域。证据表明SCD人群可能处于AD临床前期，增加了日后认知下降及进展至AD痴呆的风险。
AD临床前期由于脑组织可能损伤轻微，有望为AD药物试验获得成功提供可能。众多公司放眼于该期，掀起了AD二级预防试验浪潮。
针对AD前驱期的药物研发，FDA鼓励采用多个神经心理学评估做为终点指标，可以相互验证，以增强单个量表评估的说服力。
AD临床前期则可以通过对各种生物标志物的改变来确定疗效，多个生物标记物的改变比单一生物标记物更有说服力。
尽管到目前为止，还没有一个针对早期AD的神经心理学评估方法和生物标记物得到FDA和EMA认可。
2018年6月AAIC建议AD应进行神经心理学评估，且至少包括学习和记忆两个认知域，以及执行功能、视觉空间功能和语言功能等。
MRI和CT有利于确定患者认知行为综合征的病因，如果不能明确病因，建议可行FDG-PET检查，其后可行脑脊液Aβ42、Tau蛋白/或磷酸化Tau蛋白检查，如果依然不能确定，可进行淀粉样变PET扫描。
03）AD药物分类及发展
AD药物可以简单分为三类：
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改善病情药物（DMDs）：指通过干预导致神经元死亡的疾病过程、围绕AD发生发展的潜在病理生理机制、针对发病级联过程的多个靶点的药物研发。
例如分泌酶抑制剂，针对Aβ的主动或被动免疫，Aβ聚集抑制剂；针对tau异常磷酸化的多个靶点的药物开发；Aβ刺激神经元及胶质细胞产生的炎症反应过程的靶点等[4]。
迄今为止，靶向改善病情药物的研发全部失败。
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改善认知症状药物：改善乙酰胆碱信号传导过程、改善细胞信号转导、促进神经再生的均属于此类。FDA已经批准了4个乙酰胆碱酯酶抑制剂以及一个FDC药物。
改善精神行为症状药物：针对精神、行为改变的治疗，如：激越、激惹、攻击、睡眠紊乱等。
抗氧化药物、抗炎药物、雌激素、降糖、降脂类药物等也备受关注。然而，针对AD的药物研发和临床试验尚未有真正的突破。
批准上市以及NDA阶段AD治疗药物临床研究
自2000年以来，已有近400种治疗阿尔茨海默氏症的药物进入人体试验阶段。但这些药物中，只有5种被FDA批准使用，且只能轻微缓解症状。
分别是1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的利凡斯的明、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的美金刚和2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。
其中有4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂，一个NMDA受体激动剂。本文重点分析美金刚和绿谷的GV-971的临床研究。
01）美金刚
研发公司：艾尔建
作用机理：NMDA受体激动剂
美金刚的关键临床研究有3项：MEM-MD-02、9605、9403。
MEM-MD-02研究是24周给药，采用加用策略（美金刚10mg Bid+多奈哌齐VS 安慰剂+多奈哌齐）。SIB评分和ADCS-ADL评分均有显著差异。
9605研究是28周给药，美金刚10mg Bid VS安慰剂对照，入选患者252例。LOCF分析集与OC分析集比较，OC分析集三个主要指标均有明显差异，LOCF除了CIBIC-plus外，ADCS-ADL和SIB均有显著差异。
9403研究是12周给药，美金刚10mg Qd VS安慰剂，入选166例。LOCF分析集与OC分析集三项主要指标均达显著差异。
02）GV-971（甘露寡糖二酸）
研发公司：绿谷
作用机理：多靶点
GV-971是一种海洋来源的寡糖药物，潜在的作用机理包括：抑制Aβ聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶点特性。
绿谷开展了GV-971项目2项Ⅲ期和两项Ⅰ期研究，其中有3个研究也在中国药物临床试验登记平台登记，但NCT01453569没有在国内登记。
两项临床Ⅲ期均采用ADAS-cog12为主要临床终点，次要终点指标包括：CIBIC-plus、NPI、ADCS-ADL，不同的是一个是AD，一个是轻到中度AD。
NCT01453569入选AD患者共255例，分为三组：GV-971 600mg和900mg以及安慰剂组，用药24周。
NCT02293915入选入选共818例轻度到中度AD患者，用药36周，此外，还采用了生物标记物，PET观察双侧颞顶皮质葡萄糖代谢。
NCT01453569研究结果显示：900mg组对ADAS-cog12的改善较600mg组更明显（-2.58 VS-1.39），600mg组与安慰剂相比没有显著差异。NPI问卷两组较安慰剂均没有明显改善。
NCT02293915研究结果显示：GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义（p<0.0001）。
亚组分析中，疾病严重程度偏重的患者（MMSE 11-14）改善明显，与安慰剂组相比，ADAS-cog12平均改善值为4.55。
但GV-971在次要疗效指标方面均没有显著差异：CIBIC-plus具有明显改善趋势（p=0.059）；对ADCS-ADL和NPI的改善无显著差异。
因此两个Ⅲ期临床研究结果均证实了GV-971可以改善认知，但对功能的改善还需要更多的研究证实。而日常功能的改善对患者和家庭都很重要，因为功能障碍会导致自主和独立能力的丧失，并且与生活质量相关。
当然，GV-971这个三期临床研究还有很多需要改进和解决的问题：
1. 生物标记物方面，仅有PET观察葡萄糖摄取一个次要终点指标，其他血液、脑脊液相关Aβ和Tau蛋白等都没有列入终点指标，也没有设立神经慢性炎症反应、肠道菌群对脑肠轴的影响等指标，无从判定其假定的多靶点等相关作用机制在人体的证据；
2. 神经心理学评估指标不够多，仅一个ADAS-Cog12有阳性差异，没法相互印证，证据的说服力不够，此外功能的评分没有做出差异。FDA最新的AD药物研发指南建议：尽量多的神经心理学评估和生物标记物检查，以相互印证，提高证据说服力；
3. 根据AD疾病发展的假设理论，认知曲线是在逐步下降，药物的反应应随着时间延长效果越明显，但GV-971是开始4周明显，之后降幅不大，而这也需要有理论解释。
附录：阿尔茨海默病常用量表汇总[5]
参考文献：
[1] Rudimar L.Frozza, Mychael V.Lourenco and Fernanda G.De Felice,Challenges for Alzheimer's Disease Therapy:Insights from Novel Mechanisms Beyond Memory Defects,Front.Neurosci.(2018)12:37.
[2] Maria Teresa Ferretti,Maria Florencia Iulita,et al.Sex differences in Alzheimer disease—the gateway to precision medicine.Nature reviews Neurology (2018)14,457-469.
[3] Jeffrey Cummings,et al.Clinical Trials for Disease-Modifying Therapies in Alzheimer’s Disease:A Primer,Lessons Learned,and a Blueprint for the Future.Journal of Alzheimer’s Disease(2018) 64,S3–S22.
[4] Sandra Weintrauba,b,Maria C et al.CarrilloMeasuring cognition and function in the preclinical stage of Alzheimer’s disease.Alzheimer’s & Dementia:Translational Research&Clinical Interventions.2018 4:64–75.
[5] Philippe Robert,Steven Ferris,et al.Review of Alzheimer’s disease scales:is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?Robert et al.Alzheimer’s Research & Therapy 2010, 2:24.
