PD-1“新恋情”：贝达牵手君实，准备这么干......

2019年01月16日 20:22 医药经济报

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来源：免疫时间

　　2019年1月16日，贝达药业股份有限公司全资子公司卡南吉医药科技（上海）有限公司（以下简称“卡南吉”）的新药Vorolanib（CM082）与特瑞普利单抗注射液（JS001）联用获得临床试验通知书。

　　本次获批的临床试验主要用于既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤，是抗血管生成疗法和免疫疗法联合治疗黏膜黑色素瘤的一次探索。贝达公告显示，截至本公告披露日，中国区域内尚无免疫疗法与靶向疗法联合的治疗方案获得NMPA 的批准上市。

两者联合

　　CM082 是针对 VEGFR 和 PDGFR 靶点的多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，可抑制新生血管生成及肿瘤生长，并能克服同类靶向药常见的高毒副作用。公司通过全资子公司卡南吉拥有 CM082 全部适应症的中国权益，通过控股子公司Xcovery Holdings, Inc.拥有其海外权益。

　　该产品是卡南吉从美国Xcovery购买而来，拥有在中国的研发、生产和销售独家授权，在中国用全外包的模式进行临床前研究。卡南吉创始人唐明在一篇公开发表的文章上提到，CM082的目标是要替代辉瑞的舒尼替尼。

　　据了解，辉瑞的舒尼替尼是口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。目前国内企业在研的有5家，其中，石药欧意、江苏豪森、正大天晴的苹果酸舒尼替尼胶囊正在申请上市，齐鲁和科伦的苹果酸舒尼替尼胶囊已经批准临床，这五个在研产品针对的靶点分别是PDGFRβ和VEGFR2。

　　JS001 是上海君实生物医药科技股份有限公司自主研发的新型重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液，于 2018 年 12 月 17 日获得 NMPA 批准在中国上市，用于既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

　　菠萝因子提到，根据以往数据，皮肤型黑色素瘤响应PD-1抑制剂效果比较好，而黏膜型和肢端型整体效果差不少。但是在临床试验中，特瑞普利单抗对皮肤型确实效果最好，但更难得的是它对黏膜型和肢端型也有40%和52%的疾病控制率。

　　1月7日，君实生物公布了拓益的价格为7200元/支（240mg），对比进口PD-1单抗药物，拓益的价格不到1/3，目前是全球最低。

联用研究必须要有标准

　　这不是君实在黑色素瘤领域的第一个联合用药研究。菠萝因子写到，最近，其和阿昔替尼一线联合治疗黏膜型晚期黑色素瘤（试验代号CT-13）的早期数据公布。当两药合用的时候，患者客观缓解率达到惊人的60.6% ，而疾病控制率更是高达87.9%。

　　据悉，阿昔替尼，是一种抗血管生成类的靶向药物，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR、RET。最近有研究表明，一些抗血管生成的药物，可能增加免疫治疗效果，甚至实现1+1>2的协同作用。

　　于是，贝达药业通过卡南吉也在这一市场寻求机会。这也可以看出，拓益（特瑞普利单抗）下一步的研究方向，就是在考虑通过联合用药，进一步提高效果。在黑色素瘤领域，其正在展开更多探索，包括单药一线治疗，单药粘膜亚型辅助治疗等等。

据悉，黏膜黑色素瘤是源于黏膜的恶性肿瘤，在亚洲人群中高发，占所有黑色素瘤的22.6%，是亚洲人群黑色素瘤第二大亚型。对于不可根治性切除的晚期黏膜黑色素瘤，治疗难度较高。近年来，晚期黏膜黑色素瘤的治疗取得了一些突破性的进展，尤其是在个体化靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗领域，但在如何提高治疗方案的疗效和安全性的课题上，仍需进一步探索和验证。CM082作为毒副作用较低的靶向药物，和PD-1联合的治疗方案值得期待。

　　靶向治疗和免疫治疗是当下最火热的抗癌治疗的方向。不少企业都考虑用免疫药物同靶向药物联用，来克服耐药性的问题，延长患者的生存期。华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩在此前某会议上对这两者“联合”带来了自己思考。

　　以EGFR为例，针对EGFR突变的药物是临床使用最为广泛的靶向药，而且EGFR突变的患者接受免疫治疗的疗效是比较差的。据了解，已有多个大型的META分析显示，EGFR突变的患者并不能够从免疫治疗中获益，反而更倾向于从化疗中获益。褚倩解释其中的原因。许多转化医学研究表明，在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-1的表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）通常是比较低的，一般认为是免疫抑制性的肿瘤微环境导致了免疫治疗无效。

　　在临床上，对于这种困境有两种潜在的应对策略：第一个就是患者选择，细分EGFR突变阳性患者中可能获益的人群；第二个就是进行联合治疗。

　　在优选了对免疫治疗有效的患者的基础上，是否可以直接将靶向药物和免疫治疗作联合，这个疑惑在一些实验中也可以获得启发。

　　阿斯利康早期的一项Ib期TATTON研究结果显示，奥希替尼(Osimertinib)联合度伐单抗（durvalumab）治疗的患者中，间质性肺炎（ILD）的发生率高达38%；另一项基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库的研究同样也提示了二者联合治疗发生的风险将明显增高，但仍需进一步大样本的研究确证。

　　在褚倩看来，免疫治疗与靶向药物的联合在现阶段并非处于寒冬。目前积极的证据在不断涌现：以Impower150研究为代表的免疫联合化疗、联合抗血管生成靶向药物的治疗，给患者提供了一种全新的联合治疗模式。

　　在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，一项小样本的研究表明，EGFR阳性晚期NSCLC患者接受EGFR TKI联合厄洛替尼的治疗，ORR为75%，mPFS为15个月，结果明显好于单药厄洛替尼。

　　但是对于两药联用，近几年，在国际上，PD-1药物联用失败的案例也不少，对此，耶鲁大学教授陈列平在接受菠萝因子采访时提到，两药联用必须有一个很好的生物学理由。药物联用必须有标准，现在很多药物联用并没有相关研究作为基础。