默沙东启动最大规模PD-1/PD-L1前列腺癌临床研究，选定肺癌之后新主战场？
2月14日，默沙东在美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤研讨会（ASCO GU）上公布了Ib/II期伞式研究KEYNOTE-365的中期结果。
KEYNOTE-365是一项开发标签、多中心、多队列、非随机研究，评估了Keytruda固定剂量（200mg，每3周1次）联合多种药物治疗转移去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的疗效和安全性，计划招募400例患者，分为4个队列，每个队列单独评估结果。主要终点是安全性、前列腺特异性抗原（PSA）应答率（PSA降低50%以上视为有应答）、总应答率（ORR）；次要终点包括疾病控制率、放射学无进展生存期（rPFS）、总生存期。本次ASCO GU大会上公布的是其中3个队列的结果。
A队列：入组41例接受过多西他赛和其他一种化疗药物以及第2代抗荷尔蒙疗法治疗的患者。给予Keytruda（200mg，q3w）+Lynparza（400mg，bid）。
结果显示，A队列的PSA应答率为12%（5/41），疾病控制率（6个月以上）29%。其中，存在可评价病灶患者的PSA应答率为14%（4/28），中位PSA进展时间为15.3周，ORR为7%（2/28，均为部分应答），疾病控制率32%；不存在可评价病灶患者的PSA应答率为8%（1/13），中位PSA进展时间为18.1周，疾病控制率23%。另外，A队列的中位rPFS为4.7个月，6个月放射学无进展生存率为48%，中位OS为13.5个月，6个月生存率为73%。
安全性方面，A队列患者发生3或4级治疗相关不良事件的患者比例为49%，其中最常见（≥10%）的是贫血（27%）。免疫介导相关的不良事件发生率为49%，多为1或2级，其中最常见的是甲状腺机能减退。有1例患者死于不明原因的治疗相关不良事件。
B队列：入组72例既往接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗但未接受过化疗的患者，给予Keytruda（200mg，q3w）+多西他赛（75mg）+泼尼松（5mg, bid，口服）。
结果显示，B队列的PSA应答率为31%（22/72），疾病控制率（6个月以上）57%。其中，存在可评价病灶患者的PSA应答率为22%（8/36），中位PSA进展时间为24.1周，ORR为14%（5/36，均为部分应答），疾病控制率50%；不存在可评价病灶患者的PSA应答率为39%（14/36），中位PSA进展时间为30.4周，疾病控制率64%。另外，B队列的中位rPFS为8.3个月，6个月放射学无进展生存率为79%，中位OS数据尚未成熟，6个月生存率为96%。
安全性方面，B队列患者发生3~5级治疗相关不良事件的患者比例为36%，其中最常见（≥10%）的是粒细胞减少性发热（12%）。免疫介导相关的不良事件发生率为33%，其中最常见的是注射部位反应（11%）、大肠炎（10%）。有2例患者死于治疗相关的肺炎。
C队列：入组69例既往接受过阿比特龙但未接受过化疗的患者。给予Keytruda（200mg，q3w）+恩杂鲁胺（160mg，qd，口服）。
结果显示，C队列的PSA应答率为26%（18/69），疾病控制率（6个月以上）33%。其中，存在可评价病灶患者的PSA应答率为40%（10/25），中位PSA进展时间为18.4周，ORR为20%（CR 8%，2/25; PR 12%, 3/25），疾病控制率32%；不存在可评价病灶患者的PSA应答率为18%（8/44），中位PSA进展时间为12.4周，疾病控制率34%。另外，C队列的中位rPFS为6.1个月，6个月放射学无进展生存率为59%，中位应答持续期8.3个月，75%的患者的应答时间可以持续6个月以上，中位OS数据尚未成熟，6个月生存率为91%。
安全性方面，C队列患者发生3或4级治疗相关不良事件的患者比例为41%，其中最常见（≥10%）的是皮疹（10%）。免疫介导相关的不良事件发生率为41%，其中最常见的是重度皮肤反应（20%）、甲状腺机能减退（13%）。未见患者死于治疗相关的不良事件。
基于上述3个队列的临床数据结果，默沙东近日宣布启动3项新的前列腺癌关键III期临床研究，受试药物分别是Keytruda+Lynparza（KEYLYNK-010, NCT03834519），Keytruda+多西他赛+泼尼松（KEYNOTE-921, NCT03834506），Keytruda+恩杂鲁胺（KEYNOTE-641, NCT03834493）的组合。
前列腺癌是一种男性雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。传统的内分泌治疗包括去势治疗以阻断睾丸来源的雄激素（手术切除双侧睾丸切除、注射戈舍瑞林等）、抗雄治疗（口服抗雄药物）以阻断肾上腺来源的雄激素。但随着疾病的进展，虽然睾丸和肾上腺来源的雄激素被阻断，但是肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高，发生突变的雄激素受体（AR）对于低水平的雄激素更加敏感，仍然可以驱动疾病进展，此时的疾病状态就是去势抵抗阶段的前列腺癌（CPRC）。
默沙东之前针对前列腺癌已经在进行的临床试验包括II期KEYNOTE-199研究（Keytruda单药研究），以及与阿斯利康联合开展的III期PROfound 研究（Lynparza单药研究）和PROPEL研究（Lynparza+阿比特龙一线治疗mCRPC）。
瞄准前列腺癌的PD1企业并非只有默沙东一家。BMS在2017年同样与Clovis Oncology 合作启动了一项Opdivo+Rubraca(PARP抑制剂）的II期研究，而且BMS针对前列腺癌也有一系列类似的Opdivo与化疗药物或抗雄药物联用的临床试验正在进行中。
在本次ASCO GU大会上，BMS公布了PD-1+CTLA4用于接受过一线抗雄治疗但未接受过化疗的前列腺癌患者的II期 CheckMate-650 研究的期中分析数据，ORR为25%。强生也宣布其PARP抑制剂Zejula（见：强生4.5亿美元购买niraparib一个适应症的开发权，PARP抑制剂钱景无限？）在一项针对BRCA突变前列腺癌患者的II期研究中获得了40%的应答率。
不过在启动上述新的3项III期研究之后，默沙东目前是在前列腺癌领域开展最大规模PD-1/PD-L1临床研究的企业，也是唯一在III期研究中将OS作为共同终点的企业。默沙东在前列腺癌领域的决心可见一斑，其首席医学官Roy Baynes认为：已有数据显示了Keytruda可以成为前列腺癌基础疗法的潜力。
从全球范围看，前列腺癌是男性第2大常见的肿瘤类型，大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，2018年全球大约有130万例新确诊患者。美国2019年预计将会有17.465万例患者被确诊为前列腺癌。大约20%的患者会在确诊后5年内进展为去势抵抗前列腺癌，而去势抵抗的前列腺癌患者通常会在确诊的2年内发生转移。
到目前为止，肺癌市场的巨大胜利帮助默沙东Keytruda的市场份额超过BMS的Opdivo，但是在发达国家肺癌的发病人数已经有明显下降，吸烟人群减少，而前列腺癌的患病人数随着老龄人群的增多而呈明显上升趋势，因此前列癌很可能是被默沙东视为肺癌之后的新主战场。
就在前几日，默沙东还宣布了将会于近期提交Keytruda+阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌的sBLA（见：一线治疗晚期肾细胞癌，Keytruda再胜Opdivo），这也是肺癌之后，Keytruda的一个新增长点。
