二甲双胍——2型糖尿病的经典降糖药物，近年来，被发现多种超越糖尿病领域的新用途。除了其份内的降糖作用外，研究者陆续发现二甲双胍跨界发挥了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、逆转肺纤维化、减肥作用、抗衰老、抗癌、预防雾霾引起的炎症、治疗部分自闭症、协助戒烟、逆转认知障碍、心血管保护作用、治疗脱发等等。夸张地说，“只有你想不到，没有二甲双胍做不到的！”种种功效可谓五花八门，这名老牌降糖猛将摇身一变，极富戏剧性地成为了医学界的“当红炸子鸡”，普罗大众心目中无所不能、包治百病的神药。这些基础研究或早期临床研究显示二甲双胍的某些功效，毫不意外地会引起自媒体的竞相转发追捧，千千万万患者闻风而动甚至对医生的医疗决策产生影响。
今年9月5日国际著名的学术期刊JAMA Oncology（影响因子高达22.4分）在线发表了一篇关于二甲双胍联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究。研究一经报道，即刻引起了广泛关注。国内某公众号发布的研究解读在短短24小时内阅读量突破6万。该研究声称，在初诊为晚期NSCLC且伴有EGFR敏感突变的非糖尿病患者中，联合使用二甲双胍能显著提高EGFR-TKI的有效率（ORR），并延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。这个结果对广大肺癌患者来说不啻是“久旱逢甘霖”！使用EGFR-TKI治疗的晚期肺癌患者，联合价格便宜、副作用小、安全可及的二甲双胍后，中位无疾病生存时间延长了3.2个月，总生存时间延长了14.2个月。这一结果给患者带来的获益可谓超过了很多价格昂贵的联合治疗方法！作为研究了二甲双胍十余年的研究者，我们非常希望看到这样的结果！但是，兴奋之余，我们仔细梳理了同领域类似研究的结果，并深入咀嚼墨西哥这项研究的细节。令我们感到意外的是，这项研究的设计、执行和数据质量均存在非常大的漏洞。鉴于JAMA Oncology的影响力，这项研究的结论极有可能会对临床医生的临床决策产生深远的影响。因此，我希望媒体和医患都能冷静思考并仔细解读这一结果。
首先，这项来自于墨西哥国立癌症研究所的报道宣称这是全球首个在上述人群中进行的有关二甲双胍抗癌疗效的前瞻性研究（研究于2016年在ClinicalTrials.gov注册，NCT03071705），但无论是在研究注册时间，还是发表时间上，真正的全球首个前瞻性研究是来自于我们中国，这个EGFR敏感突变比例最高的国度（研究于2013年5月在ClinicalTrials.gov注册，NCT01864681；于2019年8月14号在线发表于Clinical Cancer Research）[2]。更为关键的是，我们中国团队的这一研究设计更为合理、执行更为严格（多中心、随机、双盲、安慰剂对照），但得到的结果却与上述研究截然相反：二甲双胍联合吉非替尼相比于安慰剂联合吉非替尼并未带来临床上的获益，反而显著增加了腹泻等不良反应。墨西哥国立癌症研究所的这项报道是一个开放性、随机对照研究，评估了初诊EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI联合二甲双胍治疗或EGFR-TKI单药治疗的疗效及安全性。研究的随机设计采用简单随机，按照1∶1的比例进行分配。然而，有一个细节引起了我们的注意，研究者在2018年ASCO年会上投稿的摘要(摘要地址:https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9013）中纳入了116例患者，其中EGFR-TKI联合二甲双胍组49例，EGFR-TKI单药组67例，两组的患者数量上出现了较大差异；而在随后2018年ASCO会议期间公布的壁报上，研究总共纳入139例患者（这一样本量与后续JAMA Oncology全文发表的数据一致）。鉴于ASCO的摘要投稿截止日期为2018年2月13号，壁报的上传截止时间为2018年4月30号，这也就意味着在短短的2个月之内，研究新纳入了23例患者进行分析，且其中20例被分配到了二甲双胍组，而仅仅3例被分配到了EGFR-TKI单药治疗组（图1,2）。这一纰漏是否是由于随机分配或随机隐匿被破坏所导致？或者说研究其实从未执行随机分配原则？随机对照研究（RCT）研究的精髓恰恰就体现在“随机对照”这一核心原则上，如果随机被破坏，研究结论的可信度自然无从谈起。除了研究的设计和执行方面的问题以外，墨西哥研究数据的可靠性也存在很多值得商榷之处。首先，EGFR-TKI单药治疗组的ORR、PFS、OS分别为54.3%、9.9个月和17.5个月，这一结果与既往EGFR-TKI的经典RCT研究有非常大的差异（表1），尤其是对照组的ORR及OS数据显著地低于上述历史数据。墨西哥团队将其归因为基线期患者脑转移率较高（单药组40%；二甲双胍组36.2%），且停药后患者大多采用含铂化疗作为二线治疗。首先，这一脑转移比例是畸高的；同时，在既往EGFR-TKI经典研究中，患者停药后转用化疗属于常规操作；联合组（脑转移患者占36.2%）能取得ORR、PFS和OS的全面改善，是说明二甲双胍对脑转移有特殊作用吗？因此我们认为其解释非常牵强。那么，究竟是什么因素造成了此研究中EGFR-TKI单药治疗有效率和生存时间出现如此明显的偏差，值得进一步探究。其次，这一研究纳入了三种不同的EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，而文中并未对药物选用原则进行任何解释，在研究设计上也并未按照药物类型作随机分层，因此，研究组间的药物分配比例存在很大风险。比如，阿法替尼相比第一代EGFR-TKI在OS上存在差异，其在两个治疗组间使用比例的不平衡显然会构成研究的一个混杂因素（单药组42.9%；联合组47.8%），尤其当在 5名携带G719X突变的患者（使用阿法替尼对比第一代EGFR-TKI疗效更好）全部被分配到联合组的情况下。此外，墨西哥团队这项研究声称，二甲双胍组和EGFR-TKI单药组的不良反应发生率并无明显差异，然而根据其附件中以及2018年ASCO大会壁报中的数据，由于不能耐受二甲双胍毒性而停药的患者比例高达23.2%，剂量减半的患者达到34.8%，二者显然自相矛盾。既往多项研究发现二甲双胍会引起胃肠道不良反应，在刚刚提到的我们中国团队的研究中，二甲双胍联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼造成了更高比例的腹泻（78.38% vs 43.24%）[2]。最后，墨西哥这项研究的亚组分析中（n=24），LKB1蛋白表达的缺失比例高达33%。通常来说LKB1基因（又名STK11）致病变异会导致LKB1蛋白表达缺失。在晚期NSCLC中，LKB1基因变异与EGFR敏感突变基本被认为是互斥的[3]。确实，我们通过分析TCGA、MSKCC及思路迪NSCLC数据可以看到，EGFR敏感突变阳性的患者中，同时携带LKB1基因变异的比例分别为1.45%、7.69%、0.32%（表2）。相比之下，墨西哥研究的EGFR-LKB1共突变比例高得出奇。由此，我们可以推测这项研究纳入的人群存在很大的选择偏倚，势必会使其研究结论的可靠性大打折扣。解读完墨西哥国立癌症研究所的这项研究，我们再回过头来看一下中国研究者发表于Clinical Cancer Research（影响因子8.91分）的这项研究，其设计为多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，评估了第一代EGFR-TKI 吉非替尼联合二甲双胍或安慰剂治疗，在携带EGFR敏感突变且未患糖尿病的晚期初治NSCLC患者中的疗效及安全性。这项研究注册于2013年5月，对样本量进行了前瞻性的设计，采用了区组随机方法，按1∶1的比例分配所纳入的224例患者。至2018年6月锁定数据库，该研究共进行了5年，由第三方公司进行数据管理和分析。最终结果表明，吉非替尼联合二甲双胍相比吉非替尼联合安慰剂并未改善上述患者的ORR、PFS及OS（表1），反而增加了腹泻等不良反应的发生率。此研究中吉非替尼联合安慰剂组的疗效数据与历史数据一致（表1）。研究中报道的二甲双胍增加腹泻等不良反应发生率的结果也与既往研究结论一致。因此，鉴于这项研究的设计、实施及数据质量，我们认为这项研究的结论更为可靠。对以上问题，我们已经给JAMA Oncology去信咨询并得到了采纳，期待待墨西哥学者合理的回复和解释！双盲、随机、安慰剂对照研究代表了临床研究中最高的证据等级，同时也是对临床研究者内心的一种挑战、一种考验。直至2018年数据揭盲前，我们都不知道哪些患者接受的是二甲双胍，哪些患者接受的是安慰剂，但是，当第三方统计师给出最终结果时，我们还是坦然地接受了这一事实。五载时光，无数心血，我们经受住了考验。做临床研究，最重要的是要回答一个临床问题，对患者负责，而不是追求一个阳性结果。同时，我们也希望大家要不要因为期刊影响因子的高低而判断一个研究的好坏，不要选择性地发声，避免对广大医患的临床决策产生误导！
