Science：线虫给科学家带来灵感，阿片类药物副作用有望被克服

阿片类药物是从罂粟中提取的生物碱及其体内外衍生物，是治疗中度至重度疼痛最有效的药物, 并且已被世界卫生组织认可用于癌症疼痛的常规治疗。然而，这类药物的成瘾性可导致严重的滥用，从某种角度来看，它们成了“合法的毒品”。

尽管如此，由于难以开发出合适的安全替代品，阿片类药物在医疗中仍不可或缺，因而科学家们转向寻找减少现有药物成瘾性的方法。

近日，来自美国斯克里普斯研究学院的研究人员通过居住在土壤中以细菌为食的秀丽隐杆线虫（下称线虫）发现了一种阿片受体可作为提高阿片类药物安全性的有效靶点。该受体是一种属于G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors，GPCR）家族的保守的孤儿受体，作为阿片类物质诱导信号传导抑制剂，它可以使小鼠对阿片类药物副作用的敏感度降低。相关研究成果于8月15日发表在 Science 上[1]。

图片来源：Science

GPCR是一大类膜蛋白受体的统称，通过激素和神经递质介导感官知觉和细胞通讯，在各种疾病中发挥作用，是药物的主要靶点。然而，目前许多关于GPCR组织和功能的关键问题尚未弄清。其中，对GPCR信号的理解不足阻碍了药物以安全有效的方式进行靶向治疗。作用于μ-阿片受体（μ-opioid receptor , MOR）的阿片类镇痛剂就是很好的例子。这类药物具有极好的镇痛疗效但却伴随着成瘾性等严重的副作用。

为了研究MOR信号，研究人员对线虫进行了基因改造，使其在整个神经系统中表达哺乳动物的MOR。

之所以选择线虫，是因为已有研究证明 GPCR信号在哺乳动物和无脊椎动物间高度保守，此外，线虫也有一个控制进食行为和对有害刺激反应的阿片系统，是一种在基因方面易于调控的阿片类药物无脊椎动物模型。

接着，研究人员开发了一个转基因线虫平台并计划通过正向遗传学筛选识别影响对阿片类药物具有行为敏感性的基因。具体来说，他们诱变了约2500条MOR转基因线虫，对60万左右的后代进行了评估，并鉴定了大约900条对阿片类药物（吗啡和芬太尼）均具有异常敏感性的突变个体。

对这些异常敏感的突变个体着重研究后，研究人员找到了一个名为FRPR-13的未被研究过的孤儿GPCR。

系统发育分析显示，FRPR-13属于线虫中一个大的神经肽受体群，类似于两个哺乳动物孤儿GPCRs——GPR139 和 GPR142 。

鉴于对FRPR-13知之甚少，且先前没有证明过GPR139/142与阿片信号之间的联系，研究人员进一步探讨了这些受体的功能。他们重点关注了GPR139，因为它在中枢神经系统中表达，而GPR142主要在外围表达，结果发现GPR139可以抑制MOR信号传导。

接着，研究人员采用了小鼠模型来探讨这一基因和蛋白质在哺乳动物神经系统中的作用。

他们首先观察到，在与阿片类药物作用于奖赏、镇痛和戒断的相关脑区，尤其是内侧缰核和蓝斑中的一些神经元群体中，GPR139与MOR广泛共表达。

原位杂交显示内侧缰核（MHb）（A）及蓝斑（LC）（B）神经元中MOR mRNA (Oprm1) 和 Gpr139广泛共表达。图片来源：Science

随后，为了测试GPR139在阿片类药物调节中的作用，他们敲除了小鼠Gpr139基因以阻止GPR139蛋白生成。实验结果显示，GPR139缺失增强了阿片类药物（吗啡）抑制神经元放电的能力——MOR水平下降了。这在Gpr139敲除小鼠中表现为镇痛作用显著增强。

此外，值得关注的是，终止长期吗啡给药时，Gpr139 基因敲除小鼠的戒断症状（腹泻、跳跃、湿狗样抖、爪震颤、后退、震颤和眼睑下垂）比正常小鼠少。研究人员将这种差异归因于大脑中蓝斑部位神经元放电率的变化。此前的研究表明，蓝斑神经元参与了戒断信号的处理。

至此，研究人员证明了从线虫中发现的新受体GPR139可以抑制MOR信号传导，敲除该受体可以增强小鼠体内阿片类药物的镇痛疗效并减少戒断症状。

他们希望这项发现能为提高阿片类药物的安全性带来新思路，并且有朝一日，人们能更安全地使用阿片类药物。

小结

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