药品残渣查验与刷选手册

第一节一、药品残渣与纯净度界定 :一切危害药品纯净度的化学物质通称为残渣。1．药品纯净度：指药品的纯真水平。2. 药品纯净度的规定是不断提升：3.药品的纯净度是产品质量标准中“查验 ”项下操纵 . 內容：残渣名字、新项目、查验方式 、容许的限定.4.药品纯净度的点评应把药品的特性、物理化学常数、残渣查验、含水量测量 等做为1个有联络的总体来点评药品的纯净度。5.药用价值规格型号与化学药品药用价值： 对植物体造成的生理学和副作用化学药品： 对有机化学应用的目地考虑到，对植物体造成的生理学和副作用不考虑到。残渣的了解：是慢慢积淀起來的.残渣的科学研究是药品研发的这项关键內容。它包含挑选适合的统计分析方法，精确地辨别与测量残渣的含水量并综合性药理学、临床药理及临床实验的結果明确残渣的有效底限。这一科学研究围绕于药品研发的整个过程。二、残渣的来源于与类型（一）残渣的来源于有2个层面：一要在加工过程中导入；二要在储藏全过程中导入。1. 加工过程中导入的残渣：关键指药品在生成全过程中，未反映的原材料、化学原料药和燃烧产物.2.储藏全过程导入的残渣关键指外部标准的转变或微生物菌种的功效将会产生的水解反应、 空气氧化、异构化、晶形转换、聚合物等转变，而造成的相关残渣。（二）残渣的类型与归类按残渣的来源于分成通常残渣和独特残渣；按特性可分成数据信号残渣和危害残渣;按构造构成可分成无机物残渣和有机化学残渣。通常残渣就是指在大自然中遍布较普遍，在多种多样药品的生产制造和储藏全过程中非常容易导入的残渣。独特残渣就是指在某些药品的生产制造和储藏全过程中非常容易导入的残渣。数据信号残渣通常没害，但其含水量的是多少能够体现出药品的纯净度水准，氟化物、硫酸盐等就归属于数据信号残渣。危害残渣，如金属镉、砷盐、氰化氢等，对身体危害，在药品标准中务必严控。按物理化学特性有机化学残渣、无机物残渣、残余有机溶剂；依照其来源于加工工艺残渣（包含生成中未反映彻底的生成物、试 剂、化学原料药、燃烧产物等）溶解物质从生成物及实验试剂中渗入的残渣等；依照其毒副作用毒副作用残渣、一般残渣；按有机化学构造如甾体、生物碱、几何图形异构体、电子光学异构体高聚物等。三、残渣查验方式 1. 规范对比法 (限定检查法 )通常在纳氏比色管中开展，一起取二只比色管（试品管和对照管）做平行面实验来查验。如根据色调和浑浊度对比。2. 敏感度法用反映的敏感度来操纵残渣限定，即在供试品水溶液中添加实验试剂，在实验标准下，不可有正反映开展。如纯净水中氟化物的查验，添加酸碱性硝酸银不可产生混浊。3. 比较法取足量的供试品，在要求的标准下测量待检残渣的吸光度与要求的限定的较为，来分辨供试品中残渣的限定。四、残渣的限定查验1. 残渣限定界定：药品中含有残渣的较大允许量。一般 用百分之几或百万分之几（ppm）来表达。2. 残渣限定的测算残渣限定的计算方法：残渣限定= 残渣的较大允许量÷供试品的量×100%= 规范液浓度值×容积÷供试品的量×100% ，L （ %） = C ×V/S× 100% 第二节通常残渣的查验方式 一、氟化物的查验1. 基本原理：是运用氟化物在氰化钠性水溶液中与硝酸银试液功效，转化成氯化银的乳白色混浊液，与足量规范氯化钠溶液在同样标准下转化成的氯化银浑浊液较为，以分辨供试品中氟化物是不是超出限定。2. 标准：[Cl-]:0.05mg ～ 0.08mg/50ml, 即等于规范氯化钠溶液5～ 8ml。酸值稀硝酸 10ml/50ml;溫度30～40℃3. 干挠的清除 （ 1） 供试品液浑浊：能用含氰化钠的纯净水清洗过滤纸中氟化物后过虑来清除浑浊对氟化物查验的干挠。（ 2）供试品有色板块：可选用内消色法，按中国药典附则要求的方式 解决二、硫酸盐检查法1. 基本原理：运用SO42-在硫酸酸碱性水溶液中与氯化钡试液功效，转化成硫酸钡的乳白色混浊液，与足量规范硫酸钾水溶液在同样标准下转化成的硫酸钡混浊液较为，以分辨供试品中硫酸盐是不是超出限定。2. 标准：[SO42-] 0.1～ 0.5mg/50ml,即等于规范硫酸钾水溶液1～ 5ml 。酸值稀盐酸 2ml/50ml 。3. 干挠的清除：供试品有色板块：可选用内消色法。三、铁盐检查法（一）硫氰酸盐法1. 基本原理鲜红色2. 标准： [Fe3+]0.01mg～ 0.05mg/50ml,即等于规范铁水溶液1～ 5ml; 酸值 稀盐酸 4ml/50ml 。3. 干挠的清除（1） 当有 Fe2+存有时，加还原剂过硫酸铵空气氧化Fe2+成 Fe3+。（ 2） 当供试液管与对比水溶液管色彩不相同，或所呈硫氰酸铁的颜色偏浅麻烦较为时，可各自移进分液漏斗中，加正丁醇或异戊醇获取，各自取萃取液比色。(二）巯基醋酸法1. 基本原理巯基醋酸复原Fe3+为 Fe2+，在氨偏碱试液中与Fe 2 +功效转化成鲜红色配位正离子。2. 表明加巯基醋酸水溶液前，先加枸橼酸水溶液，使其与铁离产生配位正离子，以防在氨偏碱水溶液中造成氢氧化铁沉定。（此法敏感度较为高，但实验试剂偏贵）四、金属镉检查法金属镉就是指在试验室标准下与S2-功效显色剂的金属材料残渣，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，因为药物加工过程中碰到铅的机遇较为多，铅在身体友易省吃俭用中毒了，故查验时以铅做为意味着。中国药典（ 2000 年版）金属镉的检查法总共收载了几种方式 首位法为硫代乙酰胺法其次法是将供别试品在500~600℃炽灼毁坏后，再按首位法查验最后法是查验能融入碱水溶液， 而不溶解酸水溶液的药品，在偏碱标准下要硫化钠作显色剂最后法为微孔滤膜法，较为供试水溶液和对比水溶液铅斑的色调，来分辨供试种类的金属镉是不是超出限定。重中之重探讨首位法。1、基本原理 2. 标准： [Pb2+]10μg～ 20μg/27ml, 等于规范铅水溶液1～ 2ml 。酸值pH 3.0～ 3.5.3. 干挠的清除：(1) 供试品有色板块：可选用外消色法清除干挠。(2) 供试品有微量分析Fe3+:在酸性水溶液中空气氧化氯化氢溶解硫，造成浑浊危害比色，能加Vc 或盐酸羟胺使Fe3+空气氧化成 Fe2+正离子再查验。五、砷盐检查法《中国药典》选用古蔡法和二乙基二硫代羟基苯甲酸银法（Ag-DDC ）查验药品中的微量分析的砷盐。（一）古蔡法 (Gutzeit,BP 也选用此法）1. 基本原理2. 设备与实验试剂功效(1) 验砷仪砷化氢产生瓶 ; 空心磨口塞 ;导支气管(2) 实验试剂的功效 ① KI-SnCl2 的功效：更替还原作用；最先将AsO43- 转变成AsO33- ，转化成的碘再被转变成碘离子。② Zn 粒与氯化亚锡功效，在其表面产生Zn-Sn 齐，起去极化功效。③ Pb(AC)2 棉的功效是清除供试品将会带有的小量的硫化物。3. 干挠的清除（1）供试品为S2-,SO32-,S2O32- 等: 因在酸中转化成H2S,SO2,与 HgBr 功效转化成 HgS 或 Hg ，干挠砷斑查验。用氰化钠空气氧化成硫酸盐可清除。（ 2）供试品为Fe3+能耗费 KI ， SnCl2 应测量标准，先能加一定量KI 。（ 3）含锑药品锑盐被复原为SbH3 与 HgBr2 验孕纸功效，造成深灰色锑斑，干挠砷斑的查验，可改成Betterdorff 法。（二） Ag-DDC 法(二乙基二硫代羟基苯甲酸银，USP 选用此法 )1. 基本原理：是运用砷化氢与Ag-DDC吡啶水溶液功效，使Ag-DDC中的银复原为鲜红色胶态银，以Ag-DDC水溶液为空白页，于510nm 的光波长处，测量消化吸收度，供试品水溶液的消化吸收度不可超过规范砷水溶液的消化吸收度。2.实验试剂的功效：同古蔡法。六、水溶液色调检查法水溶液色调检查法是操纵药品中有色板块杂品质的方式 。中国药典（2000 年版）收载有几种方式 ：K2Cr2O7黄、绿1. 规范比色液开展较为的方式 2. 光度法3. 色差计法：根据测量供试品与规范比色液或水中间的色误差七、易炭化物检查法是查验药品遇有盐酸易碳化或易空气氧化而呈色的微量分析有机化学残渣。这种残渣大部分构造不明，常选用与规范比色液比色的方式 开展查验。(规范比色液为CoCl2,K2Cr2O7,CuSO4)八、水溶液回应度检查法是查验药品中的微量分析不可溶残渣。常选用与浑浊度规范液比浊的方式 开展查验。浑浊度规范液制取基本原理：九、炽灼沉渣检查法BP 称盐酸灰分（sulphated ash)：是查验有机化学药品中渗入的各种各样无机物残渣。常选用净重方式 开展查验。 十、干躁失重检查法关键查验药品中的水份以及他挥发物的化学物质。常选用净重方式 开展查验。常见的方式 有几种：（一）过热蒸汽控温干躁法;（二）防潮剂干躁法;（三 )缓解压力干躁法；（四）热分析方法：热重分析法、差示热分析、差示扫描仪量热法1.热重分析法 （thermogravimetricanalysis,TGA) 在程序升温下，精确测量化学物质的品质与溫度的关联，科学研究化学物质在加温一起失重的状况下，所产生的质的转变，常见于药品可靠性的科学研究；珍贵和易空气氧化药品的干躁失重测量。( 长春碱 ) 2.差示热分析 （ differentialtherml analysis , DTA)是在程序升温下，精确测量被测化学物质和参比物中间的温度差与溫度关联的这种技术性。参比物是这种可塑性化学物质，在加温全过程中不产生改变和化学反应。因而温度差 ( T) 只与被测物质的量质转变相关。T=0被测物未产生放热或化学反应; T= -为放热峰 ; T= +为放热反应峰 .3.差示扫描仪量热法是在程序升温下， 精确测量保持试品和参比物的溫度同样，系统软件需要供求平衡试品随温度差转变的动能的这种技术性。DSC 与 DTA 的不同点是纪录方法不一样，是纪录系统软件供求平衡的动能，放热供求平衡动能；放热反应降低供求平衡的动能。在药物分析中运用与DTA 同样。 DSC-TG 常协同用。11、溶剂含量测定方法[ChP(1995)]关键查验药品在加工过程中导入的危害的溶剂(如苯、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲苯、环氧乙烷、二氧六环等）。常选用气相色谱分析方式 开展查验。常见的方式 有两种： ① 立即进样法 ②顶空进样法 （使用于挥发物大的试品测量）。色谱分析针对性实验的规定：(1) N＞ 1000;(2)用内标法测量时，规定R＞ 1.5;(3) 外标法测量时，待测物的峰总面积的RSD＜ 10%。残余溶剂测量的方式 和限定第三节独特残渣的查验方式 一、运用药品和残渣在化学性质上的差别（一）异味及蒸发特性的差别比如：黄甘油中异性朋友有机化合物查验：本产品2.0g,直火加温无辛味。浓双氧水中不挥发物残渣查验：10ml 水浴蒸干沉渣＜ 15mg（二）色调差别 比如：磺胺嘧啶中有色板块偶氮苯化学物质的查验：取本产品2.0g，加 NaOH 试液 10ml ，放水 25ml ，与淡黄色3号比色液比，不可很深。（ 三）融解个人行为的差别比如：吡哌酸无碱中不溶物吡哌酸甲酯（I）和（ II）查验 .（四）旋光性质的差别比如：硫酸阿托品中莨菪碱查验：本产品水溶液(50mg/ml) α ＜ -0.4（五）对光吸收特性的差别1. 紫外线光度法：比如: 地蒽酚逗逼羟基蒽醌的查验.再如：苯丙醇中苯丙酮的查验：可运用供试液的消化吸收度比来操纵残渣纯品苯丙醇A247nm/A258nm=0.59；99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79；因而要求供试品A247nm/A258nm＜ 0.79； 即含有苯丙酮＜0.5%.2. 原子吸收仪光度法：是根据测量药品中含有被测原素分子蒸汽，消化吸收发自灯源的该原素特殊光波长的水平，而求出药品中被测原素的含水量。限定查验时： 对照品液=供试品+ 限定 ----- a供试品液=--- b符合要求时b ＜(a-b); b＞(a-b) 不过关。3. 红外线光度法：主要用于药品中失效或低效能晶形查验，如甲苯咪唑中A 晶形查验4. 莹光分析方法 (六)吸咐或分派性的差别1. 薄层色谱法 (TLC)(2) 高矮浓度值比照品法2. 纸层析法 (PC)常见于旋光性大的药品的分离出来、剖析，如地高辛中的相关残渣的查验。3. 液相色谱法(HPLC)（ 1）峰总面积归一化法：L% =∑ Ai /( ∑ Ai + A主）× 100%比如：利巴韦林中相关残渣的查验：对照品液(5μ g/ml) 进样10μ l, 调敏感度，使峰顶达满量程的20%～ 25%, 试品液(0.4mg/ml) 进样 10μl,残渣∑ Ai ＜ (∑Ai+A主）的 1.0%.（2）不用校正因子主成份对比法：对照品液为供别试品的封闭液进样测出A 主,供试品液进样测出∑Ai其∑ Ai ＜ A 主，即是及格 .比如 :甲硝唑中2-甲基 -5-硝基咪唑 :对照品液 (0.01