临床数据涉假 药企花了多少“心思”？

近期有媒体报道，食药监自去年7月22开始的自查核查工作以来，发现超八成新药临床数据涉假，这也证明了药监部门意识到了临床试验的重要性。有专家表示，规范临床试验，确保试验数据真实可靠，不管是对企业、对监管机构还是对社会大众，都是远远利大于弊。

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食药监总局临床试验数据自查核查工作初见成效

国家食品药品监督管理总局(以下简称食药监总局)去年7月22日，决定对部分已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。在药物临床试验数据自查核查品种清单中，共有1622个药物临床试验项目，其中171个药品的分类为“进口”，其余分类为“新药”和“已有国家标准”。

　　去年11月，五家三甲医院涉临床试验造假被立案调查。根据报道，在去年7.22之前，因数据造假而被公开处理的的药企、医院、机构或CRO公司(通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务的专业公司)一个都没有。

　　此外，权衡利弊之下，也有企业选择主动申请撤回。到去年12月，食药监总局近5个月内发布了5批撤回公告，410个药品注册申请撤回。这些申请撤回后不追究申请人责任，但根据规定，一旦“数据不真实问题，属于主观故意的，必须严肃查处，追究申请人、药物临床试验责任人和管理人、合同研究组织责任人的责任并对外公布”。2015年7月31日食药监总局《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》中甚至规定，临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理;弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料10年内不予受理。

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临床试验多环节存漏洞 数据造假严重

食药监总局曾在去年12月的某通知中提到，总局在对部分试验项目多、收费低的药物临床试验机构的数据进行核查时，发现大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题，而这些项目甚至都经过了所在省局的现场核查，也经过了7.22公告发布后的自查和复核。

　　据报道，一些医药界人士透露，食药监总局启动7.22核查一年以来，目前超八成的新药申请被药企撤回或国家食药监总局不通过。更为准确的数据是，根据《中国临床药理学杂志》，2013年有85.7%的临床试验机构试验记录不规范，并且47.4%的试验机构试验实施和试验药物管理不规范。

　　北京中医药大学医药卫生法讲师邓勇告诉网易财经，临床试验数据造假一事由来已久，“主要是药企的研发部门，跟医院临床医护人员之间存在利益输送与勾结，而药监局所派驻稽查员的监察力度又比较疲软。再加上稽查的手段、技术还达不到很好的效果。要想在在短短一年之内，完全消除临床试验数据造假的现象是不现实的。”

　　新药研发流程主要分为几部分，分别是发现新化合物、临床前研究、申请人体临床试验(IND)、临床试验(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期) 临床前研究补充、新药上市申请(NDA)和上市及监测(Ⅳ期)。在这些流程中，多个环节都容易发生问题。

　　邓勇说，“在临床试验机构承接阶段最容易出现的问题，就是药企研发部门人员通过公关等渠道，进行利益输送或利益交换，让医院，特别是科室主任、分管相关领域的副院长或院长同意接这个活儿。”

　　花了“心思”的药企，期待的自然是临床试验的数据有利于自己。

　　在之后的试验过程中，临床试验机构是否能严格按照美国FDA或中国CFDA的流程、标准和要求来做试验也颇为重要。“医院里尤其主刀专家平时很忙，没有时间做新药的临床试验，就交给自己带的研究生、博士生去做，而学生做试验，没有老师手把手地教学和管理，试验质量肯定会参差不齐。” 邓勇坦言，很多医生其实也不想接新药临床试验的工作，有的药企给的钱也不多，而一旦出事，药监局又会让医生和医院承担较大的责任。

　　此外，邓勇分析说，对于监管部门而言，在技术层面，特别是地方药监部门，“稽察人员的专业素质可能无法与医院、药企的专业人士相比。”他说，在试验人员忙的时候，有时候甚至还会发生稽查人员帮忙做试验的一幕。

　　不过在北京经纬传奇医药科技有限公司总经理蔡绪柳看来，稽查人员专业素质的提高需要一个过程，监管部门也在不断完善和学习，越来越专业。他解释说，“临床试验是一个庞大而复杂的系统工程，稽查核查人员要懂医学、药学、检验、统计学相关的专业知识，才能发现问题。”他分析说不同核查人员有不同侧重点，有的关注文档管理、有的关注安全性信息，有的关注有效性评价，而他比较关心的，是各个核查专家之间，应该要有统一的判定标准。

　　2003年～2008年间，蔡绪柳是从事临床试验的技术人员，他在2009年创立了北京经纬传奇医药科技有限公司，做临床试验第三方稽查，及早发现、纠正和预防问题。公司客户多是有申报需求的药企。

　　在他看来，目前在整个流程中存在的问题包括以下几个方面：第一是方案设计的问题，“设计有缺口，一些需要评价的指标没有考虑到;或设计太完美，实际操作中不可能做到”;其次是质量管理体系缺失或不健全;此外，最大的问题就是临床试验中的操作执行，“临床试验的特殊之处在其所有的操作对象都是人，包括申办者、研究者、受试者等等，只要是人执行就很容易出现误差。”

　　他从“研究者依从性”和“受试者依从性”两方面做了分析。从“研究者依从性”方面来讲，中国医生临床任务过于繁重，没有太多时间管理临床试验，一般由下属医生或研究生完成。在他看来，好的临床医生未必可以成为一位好的研究者，这些实际做试验的人中有些人对GCP(Good Clinical Practice药物临床试验质量管理规范)并不理解，缺乏严谨的科研意识。“比如当时对某个医学事件的理解不同，导致部分不良事件及判定没有记录，等试验结束后两年核查时，具体情况因没有原始记录支持而不能回忆，不能正确解释。或者由于设计问题，某样本管理记录缺失，事后无意识的补上。”而这种没有基于原始数据的无意识行为，会造成恶劣的后果，甚至产生数据造假的嫌疑。

　　从“受试者依从性”方面来看，受试者，也就是文章开头提到的试药人，在试验期间，可能会去医院看病，而医生开给他们的药中，就可能有影响试验药评价的药物，比如方案中明确禁止使用的药物。“按道理，受试者应该将这些都如实记录下来，并且反馈给研究者。”此外，也有部分试药人为了能够加入临床试验，提前服用其他药物以使自己顺利通过体检，而试药人在体检时的造假，以及职业试药人的频繁试药，不仅会危害他们的身体健康，也对试验数据产生影响。

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临床试验数据造假后果严重

蔡绪柳分析说，首先，临床试验是验证药物安全性和有效性的金标准，一旦数据出问题，无法保证上市药物的安全有效;其次，临床试验是循证医学的数据基础，整个医疗行为是基于证据之上，而证据的来源就是临床数据。此外，哪些药可以进入医保目录被报销，某种疾病治疗优选什么药，用多久，都需要临床试验数据的支持。

　　“只有临床试验的数据真实可靠了，在大健康、大数据领域，医药行业的数据才有参考和应用的价值。而如果临床试验数据有问题，审评中心无据可依，会严重影响他们的审评效率”，他说。

　　邓勇告诉记者，临床试验数据大量造假，会造成劣币驱除良币的后果，“甚至一旦出现事故，有的就会定义为药品不良反应事件，有的会说是个体身体的差异”。

　　四川明炬律师事务所医药部赵因律师对此解释说，临床试验数据造假的可能后果就是某项不良反应不会在说明书中出现，“因为临床数据显示没有出现某不良反应，说明书中自然不会有，这就是隐秘性，它的后果可能是非常严重的。如果说明书中没有出现或强话，公众并不知情，一旦出现这种不良反应，就会维权困难，公众很难将自己的症状与某个药物联系起来。”

她举了一个青春痘和抑郁症的例子。

　　根据媒体报道，2008年7月30日，24岁的见习医生朱骁跳楼自杀身亡，他生前长期服用治疗青春痘的名叫异维A酸的进口药，药品说明书提到不良反应包括抑郁。但美国产的该药英文说明书达46页，提到“有一些用了异维A酸胶丸的病人会产生自残或者想要结束自己生命的想法，一些人试图自杀，而且有些人确实自杀了”。朱骁父母以药品说明书有瑕疵为由向法院提起诉讼，法院审理认为，被告药品生产商未能详尽例举，存在过错，应当承担15%的责任。

　　更为著名的药物说明书披露不详尽的例子，便是云南白药的乌头碱事件。

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数据造假致研发缺动力 临床试验结果深刻影响资本市场

邓勇担心临床试验数据造假会造成药企研发能力的弱化，蔡绪柳也担心数据造假对药企研发战略的影响。“安全性、有效性存在问题的药物上市后，会影响大众的用药安全，也会给企业带来重大损失。另一方面，可能会让药效好的药物比不过对照药，得到不好的试验结果，‘劣币驱逐良币’。”

　　临床试验统计学参考是基于以前文献资料中的安全有效性数据，在对照药或现行数据不可靠的情况下，就会误导申办方，“这个药还要不要往下做?临床试验是分阶段的，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，前期的研究都是为后期的试验方向提供数据支持，越往后，成本越高。所以研发行业有一句话是:Fail earlier Fail cheaper.(失败越早越便宜)”，蔡绪柳说。

　　不重视临床试验，造成的结果是不论药效如何，可能试验结果都差不多，企业就会没有可供研究参考的依据，也没有研发动力再去提升药物质量。在蔡绪柳看来，这其实是一个倒推的过程，“药学专家的研究，是需要临床数据来验证他的想法和做法的，一旦临床试验提供的数据造假，就会误导研发人员，认为已经够标准了，研发的差不多了。如果重视临床试验数据准确，就可以倒逼整个药品质量的提升。”

　　赵因认为，在临床试验数据涉嫌造假一事上，更应该加大药监部门对药品安全的监管，从研发的源头，到每一个环节的监控必须真实。而不是造假后，再回过头去追究责任。

　　国家行政学院副教授胡颖廉告诉记者，“药品审评审批制度改革和仿制药一致性评价，是当前和今后一段时期我国药品监管基础制度建设和能力提升的主要工作。由于历史的惯性，中国医药产业基础薄弱，是仿制药大国而非创新药强国，这在根本上制约了药品质量安全保障水平。从1998年国家药监局成立至今，监管部门一直致力于优化医药产业结构和产品结构，取得了一定成效，但企业数量多、规模小、研发水平低的局面没有根本改变。”

　　临床试验环节是否真实有效，还深深影响着资本市场。因为新药地研发往往与资本的力量相互捆绑，而新药上市的诱人利润，有时候甚至能深刻影响一家上市公司的未来，比如著名的重庆啤酒事件。

　　在这个“故事”中，重庆啤酒(600132)的股价一路随着它所投资的乙肝疫苗项目各阶段临床试验的结果而疯涨和狂跌。最终在距离该乙肝疫苗项目启动13年后，重庆啤酒公告称临床试验数据不理想，其股价暴跌，基金和机构疯狂出逃。在该事件中，机构私下收到II期临床试验不利的消息，减仓出货。根据报道，在试验中，还有知情人士怀疑，该项目II期A临床的试验数据可能被重庆啤酒操纵，其评审会的结果仅是为了达到启动II期临床后续B阶段的目的。

　　在蔡绪柳看来，去年7.22开始的核查，是中国临床试验的转折点，“以前中国临床试验的问题在于不规范的做法没有任何风险，而在国际上，临床试验数据造假是要严惩的。”

　　胡颖廉说，此次食药总局开展临床试验数据自查、打击数据造假等行为，应该说是抓住了药品审批链条中的主要问题，重拳出击。他从学者角度来看，监管部门的决策是比较科学的，执行是自主和有力的。“下一步，应当加强食药、卫生等部门协作，优化监管、招采、医保、价格等政策联动，增强决策过程的广泛参与，进一步发挥市场机制和社会第三方作用。期待用5-10年时间，彻底优化我国医药产业结构，迈向制药强国。”

文章来源：网易财经

图片来源：百度

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