Amgen偏头痛新药首个III期研究成功：巨头厮战CGRP

2016年09月30日 07:24 医药魔方数据

安进9月28日宣布，erenumab（AMG 334）预防偏头痛发作的首个随机、双盲、安慰剂对照III期ARISE研究到达主要终点，与安慰剂相比，第12周时erenumab 治疗组患者的每月偏头痛发作天数较基线水平有更明显的减少。

ARISE共招募了577例每月平均发作8天（4~14天）的间歇性偏头痛患者，皮下注射随机给予安慰剂或erenumab 70mg，每月1次。结果显示，第12周时erenumab治疗组每月偏头痛发作天数减少了2.9天，安慰剂组减少了1.8天。安全性数据与之前的研究类似。最常见的不良事件包括上呼吸道感染、注射部位疼痛、鼻咽炎。

Erenumab属于单抗类钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂。CGRP的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，目前被认为是最具潜力的偏头痛治疗和预防靶点。甚至有分析预测，率先上市的CGRP抑制剂类偏头痛药物，产品最高年销售额可达125亿美元，这引得多个制药巨头展开争夺。不过从数据上看，4个单抗药物与安慰剂在减少偏头痛发作天数方面的差值均在1~3天之内，尚无法断定谁能胜出。

四个在研anti-CGRP单抗的疗效比较（vs安慰剂）

II期数据略有优势的Teva在2015年11月25日还宣布从Heptares手中获得一系列新型小分CGRP抑制剂的全球独家开发、生产及推广权利，为此支付了$1000万预付款，并承诺支付$4亿研发和上市里程金以及销售分成。

偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，严重影响睡眠质量，伴有恶心、焦虑、抑郁等，会影响青少年的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降，影响全球大约10%的人口，女性的发病率是男性的3倍。美国大约有3600万例偏头痛患者，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。由于病理机制尚未完全阐明，目前仍无能够彻底治愈偏头痛的药物。

1990s出现的曲普坦类药物仅仅是缓解偏头痛发作时的头痛程度，并不能预防偏头痛发作。自曲普坦类药物以后，再无任何具有突破性意义的偏头痛药物上市。2014年4月FDA批准托吡酯（1996年获批用于预防癫痫，2004年获批用于预防成人偏头痛）用于预防青少年的偏头痛发作，2015年美国头痛学会/美国神经病学学会新发布的偏头痛治疗指南所做推荐仍是曲普坦类（阿莫曲坦、依立曲坦、罗曲坦、舒马曲坦和佐米曲坦）、麦角胺衍生物（双氢麦角胺鼻喷剂和吸入剂）、非甾体类抗炎药（双氯芬酸和布洛芬）等老药，由此可见偏头痛是一种医疗需求远未得到满足的疾病。

由于CGRP及其受体在体内分布广泛，口服小分子CGRP受体拮抗剂将这条信号通路完全抑制就会不可避免地产生严重的副作用，默沙东的2个口服CGRP抑制剂（MK-0974和MK-3207）正是因为肝毒性问题无法解决而在2011年宣告失败。有了默沙东的前车之鉴，制药企业随之把目光转向了局部注射的单抗药物。目前主要是Teva、礼来、Amgen、Alder这4家领跑。

AMG334由Amgen和诺华共同开发，Amgen拥有AMG334在美国、加拿大、日本的权利，诺华拥有AMG334在欧洲及全球其他地区的权利。另一项代号为STRIVE的随机双盲安慰剂对照III期研究评估了AMG334 70，140mg治疗24周对偏头痛的预防作用，结果预计在今年底完成。

说到偏头痛，Allergan也必须一提。2015年7月，Allergan以2.5亿美元现金打包收购了默沙东的口服偏头痛药物开发项目，包含MK-1602（II期）以及更早期阶段的MK-8031。Allergan的主打产品是以抗皱美容著称的A型肉毒杆菌毒素产品Botox，不过Allergan正在开发Botox治疗偏头痛的适应症，根据2015年5月国际头痛大会公布的一项结果显示，接受Botox治疗后，大约有1/3的患者偏头痛发作天数减少75%以上，47%患者的头痛天数减少50%以上。