【产品讯息】川芎嗪攻坚肺动脉高压新适应症

     肺动脉高压是由各种心、肺、肺血管疾病引起，常见病理变化为动脉平滑肌肥大增生和细胞外间质增多，其主要特征是肺血管阻力进行性升高，肺循环的阻力和压力加大，从而可能引起右心负荷过大，最终会导致右心衰竭，甚至死亡，是致残率及病死率均较高的心肺血管疾病，且目前患病率呈逐年增长的趋势。随着对肺动脉高压发病机理的深入研究，多种选择性肺血管扩张剂陆续研发成功并用于治疗。2007版《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》内容显示：钙通道阻滞剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂以及5型磷酸二酯酶抑制剂，是目前临床用于治疗肺动脉高压的主要药物；而在2015年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》中，建议检查结果为阴性的低危或中危患者采用单药治疗或口服药物联合治疗，其中更强烈推荐单药治疗，包括内皮素受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂。

     事实上，在前列环素类药物问世前，肺动脉高压处于无药可救的尴尬局面，临床中唯一可用的药物是钙通道阻滞剂，而钙通道阻滞剂仅对少数急性肺血管扩张试验呈阳性应答的患者有效，且使用过程中需密切监测其有效性和安全性，定期评估肺血管扩张试验，使用极其不便。而以贝前列素钠片、波生坦片和安立生坦片为代表的前列环素类药物主要依靠进口，价格昂贵。正因如此，5型磷酸二酯酶抑制剂由于性价比较高，逐渐成为我国肺动脉高压治疗的一线药物。

     然而，目前国外治疗肺动脉高压的此类药物只有西地那非正式上市，商品名为“REVATIO”，而我国尚未批准西地那非用于肺动脉高压的适应症，也没有用于治疗肺动脉高压的专用剂型。国内已有患者使用西地那非或伐地那非治疗肺动脉高压，但剂量与方法较为混乱。以西地那非为例，ED的治疗剂量是100毫克，但用于肺动脉高压的剂量是20毫克一天三次，所以患者需要把100毫克的药片切分成5份，但由于5份并不好切，临床医生往往建议切成4份，25毫克/次，用药过程的繁琐和不规范直接影响了药物依从性。

     近年来，肺动脉高压发病机制、分类、筛查及治疗研究都取得了很大进展，针对临床治疗需求和未知领域的探索更是从未止步。基于文献资料详细查阅，以及长期临床实践经验的调研总结，川芎嗪在治疗肺动脉高压方面具备的临床优势开始逐渐被挖掘，平光制药正是在这一背景下启动了对该药治疗肺动脉高压新适应症的开发工作。

     川芎嗪即四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，TMP)，最早来源于中药川芎，其典型的活血化瘀功效备受业界瞩目，尤其在扩张血管方面具有非常明显的药理作用。作为从川芎中提取的一种生物碱，川芎嗪自上世纪70年代分离提取进而人工合成制剂至今，广泛用于治疗缺血性的脑血管疾病（脑血栓、脑栓塞、脑供血不足）、动脉硬化型心脏病、冠心病、心衰等，部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病皆有一定效果，在我国已经成为最常用的临床制剂之一。

     川芎嗪的临床应用范围之广，尤其是有效成分单一，在人工合成的制剂中，尚不多见，究其原因在于多方面良好的药理作用。“川芎嗪的临床优势在于能够快速通过血脑屏障，吸收迅速，持久高浓度存在于大脑、心脏、肺等血流丰富的器官组织，可用于急性期、恢复期、缓解期的患者，多年临床应用领域广泛，安全且无明显毒副反应。”中国科学院院士陈可冀通过多年研究发现，川芎嗪的药理作用主要归纳为以下几个方面：扩张血管，包括冠状动脉、脑血管、肺血管、肾血管和周围血管；轻度降血压，调节脂质代谢、抗脂质过氧化；改善组织微循环，提高组织血流灌注；抑制血小板粘附聚集和血栓形成；抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等。其药理作用符合肺动脉高压的血管平滑肌细胞增生、血管阻力增加等病理表现，川芎嗪对肺动脉高压的治疗得到理论支持，这为肺动脉高压的治疗提供了新思路。

     作为平光制药主打的核心品种，注射用盐酸川芎嗪的拓展性应用显然是必须关注的环节，也体现着企业阶段性创新过程中的重要战略思考。从2014年底至2015年中旬，平光制药的研发团队与国内外临床专家、院校研究学者及共同开展合作的知名研发外包企业药明康德进行了深度沟通，综合分析治疗肺动脉高压的临床需求、药物品类和市场前景。新增适应症对于药效学试验门槛很高，按照ICH的要求，在药学研究中新的适应症不能仅用一种动物，以避免数据不够充分的问题。因此，平光制药在临床前研究过程中先后开展了两期动物试验：2015年5月，一期动物试验开展，所采用的试验动物是大鼠，试验结果显示六个统计学指标都很理想；2016年年初，二期药效学动物试验启动，选择的试验动物是巴马小型猪，与一期试验口服给药不同，二期试验采用静脉灌注给药，这与平光川芎嗪粉针剂剂型的给药方式也更为吻合。

     从研究结果来看，川芎嗪和西地那非均可显著降低MCT诱导的右心室压力增高、右心室肥厚和右心室功能衰竭；川芎嗪和西地那非均可显著改善MCT诱导的肺中动脉肥厚；其中，8mg/kg体重组在PAWT、右心室肥大指数、右心室壁厚度等改善性指标中，川芎嗪的临床治疗效果均优于西地那非。

    “虽然新适应症开发需要大量人力、物力和财力投入，但我们在新适应症筛选过程中，考虑到肺动脉高压患者的药物选择仍然比较局限，且部分药物观察期较短，或长期服用毒副作用比较明显，药物使用仍然存在需求缺口。注射用盐酸川芎嗪具备的临床优势，有利于进一步满足尚未满足的临床需求。”平光制药研发总监王康林表示，上市后再评价是企业重新梳理产品的重要方式，如今的监管环境已经从产品“非劣效”向“优效”方向推进，研发强调必须具备临床优势，从适应症开发的角度，哪些细分领域的临床潜力还可以深度挖掘，这是企业需要思考的方向。

     为进一步证实注射用盐酸川芎嗪治疗肺动脉高压的临床效果，临床试验不可或缺。按新药注册分类，该药属于化药2.4类，需按照《注册管理办法》和相关技术指导原则进行药理和临床研究，并需要通过国家食药监总局药品审评中心的评审和国家食药监总局的审批。“新的适应症开发周期很漫长，药效学试验刚刚结束，现在正在整理药学资料，并准备拟定下一步临床试验的研究方案，打算在今年年底报到国家局申请临床批件。”王康林如是说。

     肺动脉高压临床试验研究试验难度大，费用高、时间长，按照目前药品注册申报的流程，从申报到临床批件申请下来短则8个月，长则1年，拿到临床批件后才能开展Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。“Ⅱ期临床按照注册法规要求至少100例，从统计学角度再加20%，就是需要120例，加上同等条件下的对照组就是240例，这至少需要2年时间；做Ⅲ期临床病例数和时间就更多，综合入组速度和临床试验机构众多的因素，大概需要5年左右的临床试验时间。考虑到川芎嗪源于中药，但本质上是化药，临床试验方案拟定计划召开3~5次专家会，选择临床试验机构和PI时将侧重于心血管治疗领域，以及国内肺动脉高压方面的临床专家，协同CRO公司一起进行讨论，务必做到方案合理以及过程规范。”

     在此之前，为进一步理清川芎嗪的疗效和安全性特征，完善质量控制水平，平光制药围绕这一品种积极开展了产业链上下游全面研究，涵盖原料、药效、毒理、生产等，研究项目数量多达几十项。以原料控制为例，该药在生产过程中涉及到的原辅料有：盐酸川芎嗪、甘露醇、磷酸二氢钠和盐酸，每一项的原辅料从购进到使用都严格按照国家标准执行操作规范，全面梳理及确认每套方法学的可执行性及检验标准的严密性，在此基础上，提高企业生产质量的内控标准，杜绝任何不合格原辅料进入药品生产线。把控药品质量源头，聚焦产品处方原料标准化和生产工艺优化，企业持续投入改进提升。

     “复杂的研发过程实际上伴随了非常多的挑战，遇到困难也是家常便饭，比如在研究川芎嗪原料时出现了一个未知的杂质，按照国家局及ICH 通用要求，必须弄清楚杂质类别，及其物理、化学性质对药品本身是否有影响，尤其是和参比制剂来比较，杂质在液相色谱中的响应值究竟是一个怎样的关系，这些东西必须全部弄明白。”王康林坦言，平光制药在硬件条件方面和大型药企还有一些差距， “但在有限的条件下，研发人员凭借丰富的经验，在早期猜测杂质可能性的情况下，通过精巧的试验设计证实了猜测，这种面对挑战克服困难解决问题的过程，正是作为研发人员的一种追求和享受。”

对于药物新适应症开发过程中是否可能会引发新不良反应风险的顾虑，王康林对注射用盐酸川芎嗪颇为自信，他指出：“有一部分药物由于新适应症人群和原适应症人群差异明显，或病种跨度较大，可能会引发不可预测的安全性风险。川芎嗪则不存在这个问题，其原适应症主要针对心脑血管疾病，这与肺动脉高压疾病的发病人群基本重叠，且在发病机理上二者存在关联性，因此开发新的肺动脉高压适应症，在临床应用方面仍可发挥该药物的安全性优势。”

     为专注确保药物使用安全，平光制药成立了药品不良反应监测小组，制定相关管理制度，明确了监测、报告的程序，由专人负责和患者、市场人员、临床医生联系，随时了解公司药品临床不良反应情况，在第一时间对反馈的情况进行取证、分析、调查，并组织相关人员讨论是否可以进行工艺改进。平光制药生产的注射用盐酸川芎嗪自2004年上市销售至今，已有近13万患者使用过，未发现新的或严重的不良反应。

     平光制药始终秉承“为人类健康做贡献”的企业宗旨，以科学、严谨的研究态度，通过系统、规范的药品质量管理和安全监测制度，在研发、生产、临床等多个维度对药品的安全性和有效性进行严格把关，这种精益求精的“工匠精神”无疑是铸就川芎嗪这一明星产品的重要砝码，也使得平光制药的“可杰星”品牌被广大医生及患者认可。2015年10月，在第27届全国医药经济信息发布会上，“可杰星”凭借优质的市场口碑入选“中国医药企业成长力产品品牌”。平光团队正是在锐意进取、勇于创新的企业氛围中，用自己灵敏的专业触觉，发掘出川芎嗪在新形势下治疗肺动脉高压的巨大市场潜力，对川芎嗪用于新适应症肺动脉高压的成功研发，必将成为川芎嗪历史上光辉的一页。

     川芎嗪自实现人工合成后，相继有片剂和注射液上市，主要应用于心脑血管系统疾病的诊疗。平光制药坚持技术革新，努力将企业打造为中国先进的心脑血管领域创新型制药企业，通过改变传统工艺，生产出国内首个化学合成、具有专利保护的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂——“可杰星”。

     传统生产工艺往往采用活性炭吸附的方法除去药液的热原，但活性炭对主药有一定吸附作用，且可能带入其它杂质，平光制药基于专利工艺，药品从原料到生产全链条的质量控制均有严格的要求。按照国家标准的16项检验指标中，7项高于国家标准，如采用美国Millipore公司的Pellicon-2超滤系统（Biomax-8）的Mini膜堆对药液进行超滤除热原处理，确保制剂中细菌内毒素含量低于0.4 Eu；采用高效液相色谱（HPLC）技术作为含量测定方法，克服了分光光度法测定含量的不专一性，提高了检测结果的准确性。

     为保证产品质量稳定，平光制药持续创新开发。由于盐酸川芎嗪原料药具有升华现象，按一般的注射剂方法制备，制品中川芎嗪会存在一定的质量损失，平光制药技术人员在进行大量的研究后发现了一种适合该产品生产的配方和工艺技术，即采用pH 2.5的磷酸盐缓冲液配制药液至适宜的浓度，使盐酸川芎嗪的升华作用降至最低，同时确保冻干后制剂pH值稳定在2.5~2.6，避免了临床使用中结晶析出及血管刺激性；含量稳定在95.0%~110.0%，确保临床剂量的准确性。为此，平光制药申请了发明专利——注射用盐酸川芎嗪冻干剂及其制备方法（专利号ZL02160783.4）。

     研发创新不断推动企业体系性管理升级，按照专利技术生产的注射用盐酸川芎嗪在质量上明显高于同类产品：酸度稳定于标准值2.0~3.0的中间值2.5左右；水分明显低于同类产品；有关物质小于同类产品2倍以上；含量在100%标示量左右。产品自投产至今，每年接受全国各地省级以上药品监督部门的抽验均为合格，从未接到用户关于产品质量方面的投诉。2007年“注射用盐酸川芎嗪研制及其产业化”获得安徽省科学技术三等奖，2012年注射用盐酸川芎嗪被认定为高新技术产品。

     “可杰星”在人体给药后能迅速通过血脑屏障，5分钟达到病灶，通过改变血流动力学，扩张微血管，促进微循环改善局部缺血缺氧状态，恢复期患者长期使用川芎嗪有益于神经功能恢复和预防血栓复发，远期疗效更显著；川芎嗪对血栓素A2的抑制效应呈较好量效关系，采用大剂量未发现任何毒副作用，联用抗凝、溶栓、降压、营养类等药物可以更好地发挥协同增效作用。

     此外，作为高纯度、高稳定性、成分确切的单体化药制剂，“可杰星”不仅与传统片剂和注射液具有同样的多器官靶点起效特点，广泛适用于临床全科室，更在临床疗效以及用药安全性等方面具备极佳的特性优势，且有效期长达36个月，为同类产品中有效期最长。